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Mehr Effizienz in der Prozessentwicklung

Automatischer Laborreaktor im Einsatz in der Kristallisation
Mehr Effizienz in der Prozessentwicklung

Schlagwörter wie Quality by Design (QbD), Design of Experiments (DoE) oder Established Parameter Ranges (EPR) sind aus der modernen Verfahrensforschung und -entwicklung nicht mehr wegzudenken. Effiziente Syntheseentwicklung kombiniert mit lückenloser Protokollierung und Rückverfolgbarkeit der Daten stehen im Fokus der Labor-arbeit. Um den komplexen Anforderungen erfolgreich zu begegnen, bietet Systag konzeptionelle und applikationsorientierte Laborautomationslösungen rund um die Verfahrensoptimierung an.

Eine effiziente Verfahrensforschung und -entwicklung ist heutzutage speziell für Custom Manufacturer und Hersteller von API ein absolutes Muss. Neue Produkte und Verfahren müssen immer schneller zur Marktreife gebracht werden. Dabei leiden Entwicklungsabteilungen unter Ressourcenknappheit und das zur Verfügung stehende Personal ist sehr oft allein mit den administrativen Tätigkeiten ausgelastet. Da ist es nicht weiter verwunderlich, dass häufig keine Zeit für eine seriöse Verfahrensentwicklung vorhanden ist, oder bei den nötigen sicherheitsrelevanten Untersuchungen gespart wird. Gleichzeitig steigt aber der Druck hinsichtlich Protokollierung schon weit hinein in die frühe Verfahrensforschung. Dies wiederum führt dazu, dass neue Prozesse ohne weitergehende Untersuchung den Scale-up durchlaufen und in der Folge bei der Produktion oft unerwartete Problemen auftreten. Ausfallzeiten und teure sowie zeitintensive Scale-down-Maßnahmen werden nötig.

Umso wichtiger und hilfreicher ist eine konzeptionelle Laborautomation, die die Chemiker schon in einer sehr frühen Phase der Entwicklung unterstützt. Dabei übernimmt ein automatisierter Laborreaktor zum einen zeitraubende Routinearbeiten wie Dosieren, Temperieren oder andere Regelaufgaben. Zum anderen sind komplexe Zusammenhänge dank durchgängiger Datenerfassung und -visualisierung bereits in einem sehr frühen Stadium der Entwicklung erkennbar. Beim Flexycubesystem von Systag handelt es sich um solch ein automatisiertes Laborreaktorsystem. Was es leisten kann zeigt das Anwendungsbeispiel der „Bestimmung der metastabilen Zone (MSZ) eines Produkt-Lösemittelgemisches“.
Bestimmung der metastabilen Zone
Zielsetzung bei diesem Projekt war, die Effizienz der Laborarbeiten bei der allgemeinen Prozessentwicklung für F&E-Zwecke sowie im Speziellen bei EPR-Arbeiten (Established Parameter Ranges) zu steigern. Zur Bestimmung und Interpretation der metastabilen Zone eines Produkt-Lösemittelgemisches sind reproduzierbare, personenunabhängige und lückenlos dokumentierte Versuchsreihen notwendig.
Kenntnisse über die metastabile Zone sind bei Kristallisationen für einen erfolgreichen Scale-up sehr hilfreich, und dienen gleichzeitig als Basis für ein robustes Verfahren. Befindet man sich im übersättigten Bereich der Produktekonzentration, riskiert man eine spontane Kristallisation, verbunden mit erheblichen Problemen, beispielsweise Ausbeuteverlust.
Zur Bestimmung der metastabilen Zone eines Produkt-Lösemittelgemisches, im vorliegenden Fall mit Isopropylacetat (IPAC) als Lösemittel, müssen mehrere exakte Heiz-/Kühlzyklen über einen bestimmten Temperaturbereich, bei unterschiedlichen Konzentrationen durchgeführt werden. Genaue Temperaturrampen sowie das kontinuierliche Dosieren von Flüssigkeiten spielen hierbei eine entscheidende Rolle. Zeitgleich werden die Löslichkeit und der Kristallisationspunkt mit Online-Analyseverfahren (Trübungsmessung, Partikelmessung) automatisiert bestimmt. Dadurch entfällt auch die periodische Probenentnahme, was zur Vereinfachung im Ablauf führt und gleichzeitig mit einer Effizienzsteigerung einhergeht. Mithilfe des integrierten und intuitiv zu bedienenden Drag&Drop-Rezepteditors kann ein Verfahren erstellt werden, um die definierten Temperaturprofile nacheinander zu durchlaufen. Zwischen den einzelnen Heiz-/Kühlzyklen ermöglichen die integrierten Dosierungen, auch ohne Anwesenheit des Laborpersonals, eine nach Rezeptursteuerung automatisierte und somit auch reproduzierbare Zugabe von vordefinierten Chemikalien/Lösemittelmengen. Falls nötig, können die Zugaben auch temperaturkontrolliert erfolgen. Eine optional implementierte Trübungsmessung ermittelt exakt den Klar- und Trübpunkt, in Abhängigkeit der jeweils vorhandenen Produktekonzentration und der aktuellen Produkttemperatur. Aufgrund der gemessenen Daten entstehen zwei Kurven, die die metastabile Zone des Produkt-Lösemittelgemisches beschreiben. Im aktuellen Beispiel konnte sofort erkannt werden, dass bei der Destillation im Prozessverlauf durch Aufkonzentration der Grenzbereich der metastabilen Zone leicht erreicht werden könnte. Mit einem angepassten Verfahren (Reaktionsführung) wurde in diesem Fall dem Risiko einer spontanen Kristallisation und sämtlichen daraus resultierenden Problemen entgegengewirkt.
Apparatetechnische Ausrüstung
Zur Bestimmung der metastabilen Zone stand ein Flexycube mit zwei Reaktoreinheiten mit einem Reaktionsvolumen von 250 ml zur Verfügung. Das Parallelreaktor-System lässt einen Ausbau bis maximal sechs Reaktoren mit unterschiedlichen Reaktorvolumina (70, 100, 250 und 400 ml) zu. Der robuste Sulfierkolben-ähnliche, einwandige Reaktor ist einfach in der Anwendung, leicht zu öffnen, schnell zu wechseln und leicht zu reinigen.
Des Weiteren verfügt jede Reaktoreinheit über zwei individuelle, gravimetrische Dosierungen. Für die allgemeine Prozessentwicklung können die Dosierungen auch temperaturkontrolliert programmiert werden. Unterschiedliche Dosierleitungen erlauben ein breites Einsatzgebiet, mitunter auch Dosierungen von gerührten Suspensionen oder vortemperierten Lösungen. Zum Kaskadieren von Reaktoren ist selbst ein Flüssigkeitstransfer von Reaktor zu Reaktor möglich. Optional kann mit einer pH-Messung oder gar einseitigen pH-Regelung, basierend auf einer der vorhandenen Dosierungen, erweitert werden.
Die effiziente Durchmischung der Reaktionslösung wird durch den drehfreudigen Rührmotor mit verschiedenen Rührwellenoptionen erzielt. Eine wartungsarme und absolut dichtende Rührwellendurchführung ermöglicht selbst Destillationen unter Vakuum.
Positive Erfahrungen
Die Ermittlung der Daten und die Versuchsführung mithilfe von zwei Flexycube-Reaktor-einheiten erwies sich als sehr einfach. Die Datenerfassung mittels einer Trübungssonde (Solvias/Trb8300), on-line und direkt in derselben Grafik wie Temperatur, Dosierung, Drehzahl etc. dargestellt, vereinfacht die Auswertung und Interpretation der Daten. Für das Ermitteln sämtlicher Daten wurden drei Versuche benötigt, mit einer ungefähren Experimentdauer von jeweils 24 h. Das Erstellen des Rezeptes erfordert etwa 30 Minuten und steht bei dieser Versuchsführung in sehr günstigem Verhältnis. Die konzeptionelle Laborautomationslösung mit integrierten Sicherheitsüberwachungen und kundenspezifischem Alarm-Management erlaubt ferner den unbeaufsichtigten Betrieb rund um die Uhr.
Mit einer konventionellen Versuchsführung, ohne die Unterstützung von Flexycube wäre ein wesentlich erhöhter Zeitaufwand nötig und eine Datenanalyse und -auswertung um ein Vielfaches komplexer. Zudem müsste ständig Laborpersonal präsent sein, um die manuellen Dosierungen durchzuführen und detailliert zu protokollieren. Die Korrelationen zwischen Temperatur, Konzentration und Trübung ohne durchgängige Laborautomation und Datenerfassung zu erkennen, wäre nur bedingt möglich. Um gleichwertige und aussagekräftige Ergebnisse zu erhalten, wäre der Zeitaufwand im vorliegenden Fall etwa doppelt so hoch.
Die Kombination Laborautomation und Online-Analytik bringt klare Vorteile und steigert die Effizienz im Labor erheblich, vor allem bei zeitaufwendigen Arbeiten, jedoch ohne den Faktor Sicherheit zu vernachlässigen. Mit automatisierten Reaktoren wie Flexycube können parallel laufende Experimente akkurat und unabhängig vom jeweiligen Operator reproduziert werden. Konsequent umgesetzt führt dies automatisch zu Qualitätsverbesserungen und Zeitgewinn, wodurch mittelfristig Kosteneinsparungen realisiert werden.

Mike Mandlehr
Director Sales & Service,Systag System Technik
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