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Containment bei der Ansatzherstellung

Wenn hochaktive Wirkstoffe zu verarbeiten sind
Containment bei der Ansatzherstellung

Bei der Herstellung von neuartigen Medikamenten geht der Trend heute zu hochaktiven Wirkstoffen. Um beim Ansatz von hochaktiven Substanzen den Bediener vor dem Kontakt mit dem Produkt zu schützen und um Kreuzkontamination zu vermeiden, werden meistens Containment-Systeme eingesetzt. Dieser Artikel beschreibt die Besonderheit, die bei der Planung und Realisierung von Ansatzsystemen in Verbindung mit Containment-Isolatoren zu beachten sind.

Autor Dirk Collins Produktmanager für Containments und Isolatoren, Waldner Process Systems

Unter dem Ansatz von Arzneien versteht man das Dosieren und Mischen der Wirkstoffe mit einer Flüssigkeit. Dabei entsteht eine Lösung oder Suspension. Der Trend in der Pharmaindustrie geht zu hochwirksamen Inhaltsstoffen. Um mit diesen hochaktiven Wirkstoffen einen Ansatz herzustellen, muss zunächst der Schutz des Bedieners vor diesen Inhaltsstoffen sichergestellt sein. Dazu wird der Wirkstoff unter Containment verarbeitet. Soll das Endprodukt steril verpackt werden, zählt häufig auch eine Sterilfiltration zur Ansatzherstellung. Besonders bei der Herstellung von Parenteralia muss das Produkt nach dem Ansatz steril filtriert und weiterhin steril behandelt werden. Waldner hat in den letzten Jahren zahlreiche Ansatzanlagen gebaut, die Containment-Isolatoren für die Zugabe der Wirkstoffe verwenden und somit einige Erfahrung gesammelt. Bei der Herstellung eines Ansatzes geht man normalerweise wie folgt vor: Die Ansatzanlage wird sterilisiert (SIP), Lösemittel, beispielsweise WFI, in einem Ansatzbehälter vorgelegt und der Wirkstoff zudosiert oder verwogen. Weitere Prozessschritte sind:
  • Probenahmen an verschiedener Stelle
  • Einfüllen und Mischen der Wirkstoffe
  • Temperaturregelung, pH-Wert-Messung und Einstellung des pH-Wertes
  • Begasung mit Stickstoff zum Austreiben von Sauerstoff
  • Sterilfiltration
  • Transfer zur Abfüllmaschine
Für den Bedienerschutz ist die Zugabe von (hochaktiven) Wirkstoffen in den Ansatzbehälter besonders kritisch. Bei diesem Schritt wird der pulverförmige reine Wirkstoff abgewogen und in den Ansatzbehälter gegeben. Dies geschieht meist manuell. Zu diesem Zeitpunkt ist der Wirkstoff zu 100 % konzentriert. Deshalb muss der Bediener der Anlage vor den aktiven Substanzen geschützt werden, diese Prozessschritte sollten unter Containment ablaufen.
Die Philosophie beim Containment ist, den kritischen Bereich, in dem es zu einer Exposition der Wirkstoffe kommen kann, so klein wie möglich zu halten und so zu gestalten, dass er optimal zu reinigen ist. Die Reinigung kann automatisiert mit einem CIP-System erfolgen oder manuell mit einer Spritzpistole. Diese gute Reinigungsfähigkeit ermöglicht einen häufigen Produktwechsel in der Anlage, ohne dass es zu Kreuzkontamination kommt. Ein Containment bietet also nicht nur dem Bediener Schutz vor hochaktiven Substanzen, sondern es bietet auch optimale Bedingungen für Vielzweckanlagen, da die Reinigungsfähigkeit des Systems ein zentral wichtiger Punkt ist. Dadurch kann Kreuzkontamination sehr gut vermieden werden.
Planung der Ansatzherstellung
Bei der Planung sollte der OEL-Wert (operator exposure limit) des Wirkstoffes beachtet werden. Viele Wirkstoffe liegen heute schon in einem OEL-Bereich unter 10 µg/m³. Spätestens ab diesem Wert sollte der Bediener durch ein Containment-System geschützt werden. Auf dem Markt sind verschiedene ContainmentSysteme verfügbar. So gibt es Bedienerschutzsysteme in offener Ausführung mit verschiedenen Luftführungen, die bis zu einem gewissen Grad für hochaktive Substanzen genutzt werden können. Ab einem OEL von unter 1 µg/m³ sollten geschlossene Containments eingesetzt werden, zum Beispiel Containment-Isolatoren.
Der Trend bei der Ansatzherstellung geht deshalb heute zum Ansatzisolator. Ein Isolator bietet hier Vorteile wie effektiven Bedienerschutz, Produktschutz, sehr gute Reinigungsfähigkeit, die Möglichkeit zum manuellen Eingreifen für Wirkstoffdosierung, Probenahme usw. und zur Biodekontamination mit H2O2.
Bei der Planung eines Ansatzisolators müssen viele Faktoren berücksichtigt werden. Es gilt folgende Fragen zu klären:
  • Wie bringe ich die Wirkstoffe ein?
  • In welchen, wie großen Quellgebinden liegt der Wirkstoff vor?
  • Kann man die Quellgebinde als Ganzes in den Isolator einschleusen?
  • Lassen sich die Gebinde im Isolator öffnen?
  • Was geschieht mit den Leeren?
  • Sollen die Quellgebinde von außen an den Isolator angedockt werden? usw.
Von diesen Fragen hängt ab, welches Transfersystem für die Einbringung der Wirkstoffe ausgewählt wird. Für das Einschleusen stehen aktive oder passive Schleusen, Rapid Transfer Ports, Doppelklappen oder Folienschleusen zur Auswahl. Der Transfer kann auch über die Frontglasscheibe erfolgen.
Produktionsprozess
Als Vorbereitung für den Ansatz muss der Ansatzbehälter mit dem Isolator verbunden werden. Die Andockung kann dabei mit Doppelklappe, Rotating Alfa Beta System (RTP), spezieller Waldner-Andockung, über eine geschweißte oder geflanschte Verbindung erfolgen. Da alle auf dem Markt erhältlichen Andocksysteme bei der Andockung zwischen Druckbehälter und Isolatoren Schwachstellen aufweisen, entwickelte Waldner ein Andocksystem, das diese Schwachstellen eliminiert. Bei der Entwicklung wurde nicht nur den Anforderungen an eine kontaminationsfreie Andockung Rechnung getragen, sondern alle Anforderungen gemäß Druckbehälterverordnung beachtet, sodass dieses System vom TÜV für Druckbehälter zugelassen ist.
Dieses Waldner-Andocksystem hat keinen „ring of concern“ (gilt allgemein als Schwachstelle von Andocksystemen). Außerdem ist es druckfest bis 6 bar und sogar explosionsdruckstoßfest. Der Ansatzbehälter muss beim Andockvorgang nicht hochgehoben werden.
Wie oben beschrieben wird dann zunächst eine definierte Menge an WFI oder ein anderes Lösemittel im Ansatzbehälter vorgelegt und Wirk- und Hilfsstoffe dosiert zugegeben. Dabei kann der Behälter definiert gerührt und temperiert werden. Das Lösen der Stoffe sollte vom Bediener am besten durch die Andocköffnung beobachtet werden. Der Ansatz kann begast werden und der pH-Wert wird eingestellt.
Nach der Ansatzbereitung wird der Behälter druckfest verschlossen und das Produkt durch einen Sterilfilter in einen Filtratbehälter gedrückt. Von diesem Behälter wird das Produkt über eine sterilisierte Transferleitung zu den Abfülllinien geführt.
Die ganze Ansatzanlage ist mit einem CIP/SIP-System automatisch sterilisierbar. Mithilfe des Einsatzes von mehreren, verschieden großen Ansatz- und Filtratbehältern kann der Anwender schon, während die Abfüllmaschine läuft, die nächsten Ansätze produzieren.
Die wichtigsten Herstellschritte laufen automatisiert in der Ansatzanlage ab, die mit dem Isolator verbunden ist. So wird über ein WFI-Dosage Panel exakt temperiertes WFI im Ansatzbehälter vorgelegt. Die Rezepturverwaltung informiert den Bediener über einen Bildschirm am Isolator, welche Komponenten eingewogen werden sollen. Nach Abschluss der Rezeptur kann ein maßgeschneidertes Wiegeprotokoll ausgedruckt werden.
Halle 1, Stand A3.4
prozesstechnik-online.de/phpp114404
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