Optimierte Tablettenproduktion. Dynamische Pulvertestmethoden als wertvolles Instrument - prozesstechnik online

Dynamische Pulvertestmethoden als wertvolles Instrument

Optimierte Tablettenproduktion

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Um die Effizienz in der Tablettierung zu erhöhen, geht der Trend von der bisher meist üblichen Chargenproduktion hin zur kontinuierlichen Fertigung. PAT-Tools, mit denen die Prozessschritte wirkungsvoll kontrolliert werden können, kommen dabei große Bedeutung zu.

Ausgangsprodukt für die Tablettierung ist häufig ein Granulat. Ein Verfahren zur Herstellung dieses Granulats wiederum ist die Feuchtgranulierung. Wirkstoffe und Hilfsstoffe werden dabei homogen granuliert und für die Weiterverarbeitung optimiert. Die Fließ-eigenschaften des Granulates sind für effiziente Prozesse, schnellen Durchsatz und letztendlich für die gewünschten Qualitätsmerkmale der Tabletten in hohem Maße entscheidend. Um den Granulationsprozess effizient zu steuern, bedarf es messbarer Parameter, die auch kleine Änderungen der Granulat-Eigenschaften quantitativ erfassen.

Freeman Technology, spezialisiert auf Techniken zur Charakterisierung von Pulvern, und GEA Pharma Systems, ein führender Anbieter von Pharma-Processing-Lösungen, haben eine Versuchsreihe erstellt, die Zusammenhänge der Granulateigenschaften nicht nur mit dem Fließverhalten des Granulates, sondern sogar mit der Härte der fertigen Tablette aufzeigt. Dabei kam das GEA Consigma 1 zum Einsatz – ein System zur kontinuierlichen Feuchtgranulierung und Trocknung bei hohen Scherraten. Consigma 1 erlaubt eine sehr effiziente Produkt- und Prozessentwicklung, da Mengen von ein paar hundert Gramm bis über 5 kg verarbeitet werden können. Zur Pulvercharakterisierung wurde das FT4 Powder Rheometer zur dynamischen Pulverprüfung von Freeman Technology eingesetzt. Bild 1 verdeutlicht das zugrunde liegende Verfahren.
Prozessrelevanz des Prüfverfahrens
Die Bestimmung der Basisströmungsfähigkeitsenergie (BFE, Basic Flowability Energy) ist eine dynamische Prüfung und spiegelt die Eigenschaften eines Pulvers oder Granulates unter Zwangsströmungsbedingungen wider. Diese Bedingungen treten beispielsweise in einem Extruder oder in einem Zuführrahmen auf. Dynamische Pulverprüfungen haben eine hohe Prozessrelevanz, denn sie basieren auf Messungen eines Pulvers in Bewegung und stellen ein direktes Maß für die Fließeigenschaften dar. Die Charakterisierung des Pulvers erfolgt sowohl unter Spannung, als auch unter Belüftung inklusive der Bestimmung der Fließgrenze, wodurch die Prozessumgebung sehr realistisch simuliert werden kann. Die Daten der dynamischen Pulvereigenschaften werden aus der Messung des Drehmoments und der Kraft, die auf ein Rotorblatt wirkt, während dies durch eine Pulverprobe entlang einer definierten Bahn gedreht wird, bestimmt.
Das optimale Granulat
Kritische Tabletteneigenschaften wie Wirkstoffgehalt, Härte, Gewicht und Zerfallszeit einzuhalten, sind von großer Bedeutung. Letztendlich haben sie Auswirkung bis hin zur Bioverfügbarkeit. Versuche habe gezeigt, dass diese Parameter bereits von den Eigenschaften des eingesetzten Granulates abhängen. Obwohl in der Entwicklung bereits viele der beeinflussenden Parameter erkannt und definiert werden, ist im Idealfall eine kontinuierliche Kontrolle und Steuerung des Granulates während der Herstellung das erklärte Ziel. Besondere Bedeutung erlangt diese Messung bei hohem Durchsatz auf der Tablettenpresse im kontinuierlichen Betrieb.
Um das optimale Material zur Verarbeitung auf der Tablettenpresse herzustellen, bedarf es der richtigen Prozessparameter während der Granulierung. Einfluss haben Faktoren wie die Förderrate des Pulvers, die Schneckengeschwindigkeit, aber auch der Wassergehalt. Kenntnisse, wie sich die Veränderungen eines oder mehrerer dieser Faktoren in Kombination auswirken, sind erforderlich, um eine optimale Leistung in der Tablettenpresse zu gewährleisten und Einfluss auf die Granulat-Eigenschaften zu nehmen. Um die Auswirkungen dieser Verarbeitungsparameter auf die Fließeigenschaften der Granulate zu erfassen und um zu klären, ob diese mit der Tablettenhärte korreliert werden können, wurden zahlreiche Versuche durchgeführt. Dabei wurden vier Granulate mit unterschiedlichem Eigenschaftsprofil hergestellt, indem verschiedene Verfahrensparameter gezielt verändert wurden.
Variante 1 und 2 des Granulates, unter den Bedingungen 1 und 2 hergestellt, und mit Feuchten von 8 bis 11 % zeigten BFE-Werte von ca. 2200 mJ; die anderen beiden Varianten, unter Bedingungen 3 und 4 hergestellt, wiesen Feuchten von 20 % auf und BFE-Werte um 3200 mJ (siehe Tabelle). Auch nach jedem Verfahrensschritt (Trocknen, Mahlen und Schmieren) wurde die BFE dieser Granulate bestimmt.
Bild 2 stellt die Fließeigenschaften der Granulate während jedes Stadiums des Herstellungsprozesses dar. Am signifikantesten ist der Unterscheid bei getrocknetem Granulat. Variante 2, unter Bedingungen 3 und 4 hergestellt, wies eine Erhöhung der BFE nach dem Trocknen auf, aufgrund der großen relativen Größe, höheren Dichte und höheren mechanischen Festigkeit des Granulates im Vergleich zu Variante 1, die unter Bedingungen 1 und 2 hergestellt wurde. Nach dem Mahlen, also bei sehr ähnlicher Partikelgrößen, jedoch Unterschieden in Dichte, Form und Steifheit, sind zwar geringere aber nach wie vor Unterschiede in der BFE zu sehen. Das gleiche ist nach der Schmierung zu beobachten. Die Gruppen zeigen zwar geringere aber immer noch deutlich verschiedene Werte.
Diese Versuche zeigen, dass man Granulate mit definierten Fließeigenschaften herstellen und diese durch BFE-Messungen belegen kann. Im Umkehrschluss sind die BFE-Werte wertvoll zur Produkt- und Prozessentwicklung von Granulaten. Werden diese zu Tabletten verarbeitet, stellt sich jedoch die Frage, ob sich dies auch in einem kritischen Parameter der Tablettenprüfung, etwa der Tablettenhärte, zeigt.
Korrelation mit der Tablettenqualität
Die vier oben beschriebenen Granulate wurden unter exakt den gleichen Bedingungen auf der Tablettenpresse verpresst und die Tablettenhärte bestimmt. Bild 3 zeigt, wie die Tablettenhärte mit den Fließeigenschaften des Granulats in jeder Phase korreliert. Feuchte Masse und getrocknetes Granulat zeigen die größten Unterschiede. Korrelationen für die feuchte Masse und geschmierte Granulate sind erkennbar, auch wenn sie etwas geringer ausfallen. Die schlechtere Differenzierung und Korrelation bei den geschmierten Granulaten wird dem Schmiermittel, in diesem Fall Magnesiumstearat, zugeschrieben.
Diese Daten zeigen, dass es eine direkte Beziehung zwischen den Fließeigenschaften des Granulats in jedem Stadium der Herstellung (BFE-Werte) und der Tablettenhärte gibt. Sobald für eine Rezeptur eine bestimmte BFE ermittelt wurde, mit der die optimale Tablettenhärte korreliert werden kann, lässt sich diese zur Optimierung der Feuchtgranulierung nutzen. Ein mit dem gewünschten BFE-Wert hergestelltes Feuchtgranulat führt zu Tabletten mit der gewünschten Tablettenhärte.
Die Ergebnisse unterstreichen, dass die dynamische Pulverprüfung ein wertvolles Instrument zur Optimierung der Tablettenherstellung mit vorhergehender Feuchtgranulierung ist und zur Verbesserung des Prozessverständnisses beiträgt, mit dem Endziel, einen kontinuierlichen Herstellungsprozess bis hin zur Tablettenpressung entwickeln zu können.
www.prozesstechnik-online.deSuchwort: php0416freemantechnology

Jamie Clayton
Operations Director,Freeman Technology
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