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So gelingen Scale-up und Prozessentwicklung bei monoklonalen Antikörpern

Die Herstellung monoklonaler Antikörper im Griff
So gelingen Scale-up und Prozessentwicklung

Therapeutika zur Behandlung plötzlich auftretender Viruserkrankungen sind mehr denn je gefragt. Die Produkte müssen rechtzeitig verfügbar sein, gleichzeitig muss eine kosteneffiziente Herstellung unter sicheren Bedingungen erfolgen. Monoklonale Antikörper (mAb) stellen in Ergänzung zu Impfstoffen und antiviralen Medikamenten vielversprechende Kandidaten dar. Die hohe Nachfrage mit wettbewerbsfähigen Produkten zu decken, birgt jedoch einige Hürden, die es zu meistern gilt.

Um einen zügigen Markteintritt durchzuführen und sich vom Wettbewerb zu differenzieren, gilt das Credo „Time is Money“. Die frühen Phasen der Zelllinienentwicklung und des Upscalings sind hier kritische Schlüsselfaktoren.

Eine frühzeitige Prozesscharakterisierung ist die Grundvoraussetzung für die Etablierung eines robusten, effizienten und kostengünstigen Workflows. Die Entwicklung reproduzierbarer, zuverlässiger und stabiler Prozesse ist für reproduzierbares Zellwachstum, eine konsistent hohe Vitalität der Zellen und maximale Ausbeute entscheidend. Hier zählt höchste Effizienz mit wenig manuellen Arbeitsschritten und schnellen Workflows.

Single-Use-Technologien und Prozessintensivierung helfen, diese Ziele zu erreichen. Kontinuierliche Herstellungsstrategien ermöglichen hohe Ausbeuten und können im Vergleich zu klassischen Batch- und Fed-Batch-Verfahren die Kosten senken.

Für eine schnelle Markteinführung und zur Minimierung von Markteintrittsrisiken und Lieferkettenengpässen ist ein reproduzierbarer Transfer vom Labormaßstab auf große Volumina von elementarer Bedeutung.

Strategie in der Prozessentwicklung

Ziel und gleichzeitig Herausforderung ist immer die Maximierung der Ausbeute, die wiederum von der Vitalität und der Produktivität der Zellen abhängt. Konsistenz gibt es hier nicht, denn nichts ist immer gleich. Jede Zelllinie und sogar jeder Klon verhält sich anders, wie z. B. beim Mischen. Um stabile Zellwachstumsprofile und Antikörpererträge beim Upscaling auf Produktionsmaßstab zu gewährleisten, bedarf es daher einer Strategie, die auf einem detaillierten Prozessverständnis und optimalen Reaktorbedingungen basiert.

Es gibt zahlreiche fortschrittliche Ansätze im Markt. Die Optimierung des Mediums, Klonierungstechniken, ein verbessertes Expressionssystem oder die Analyse der Stoffwechselwege können die Produktivität steigern. Mithilfe präziser Geräte wie Pumpen, Sensoren und Begasungsmodulen können stabile und konsistente Prozessabläufe etabliert werden. Eine geeignete Instrumentierung ermöglicht die Überwachung der Stoffwechselwege, die Bewertung von Produktivitätsauswirkungen, wie beispielsweise die Verknappung von Kohlenstoffquellen, und die Optimierung der Bedingungen im Reaktor.

Analytische Geräte mit Sensorintegration in parallelen Systemen sind hervorragend für wichtige Prozesseinblicke geeignet. Verschiedene Einstellungen, Parameter und Zelllinien können damit in einem frühen Stadium gleichzeitig getestet werden.

Die parallele Steuerung mehrerer kleinvolumiger Bioreaktoren und die simultane Überwachung aller Prozessparameter beschleunigt die Charakterisierung des Prozesses und erhöht somit die Zeit- und Kosteneffizienz. Mit modernen Bioreaktorkontrolleinheiten können verschiedene Sensoren (z. B. DO, pH) und Pumpen parallel kalibriert und damit zusätzlich Zeit gespart werden. Softwaregestützte, automatisierte Prozesssteuerung mit sensorgesteuerten Regelkreisen ermöglicht die Automatisierung des Prozesses, reduziert manuelle Arbeitsschritte sowie das Risiko menschlicher Fehler und Kontaminationen und erhöht damit die Sicherheit, Reproduzierbarkeit und Effizienz.

Mittels Fernüberwachung, Alarmen und Benachrichtigungen können Prozesse und Geräte permanent und standortunabhängig kontrolliert und im Falle von kritischen Abweichungen oder Notfällen kann rechtzeitig eingegriffen werden.

Strenge Kontaminationskontrollen sind unerlässlich, um fehlerhafte Chargen zu vermeiden. Zellen sollten nicht manuell oder im Wasserbad aufgetaut werden, sondern mit speziellen Geräten. Zur Beimpfung des nächstgrößeren Bioreaktors empfiehlt sich die Verwendung der Pumpen der Bioprozesssteuerung, sodass kein direkter menschlicher Eingriff erforderlich ist.

Die Herausforderung: das Scale-up

Eine der größten Herausforderungen in der mAb-Produktion ist das Skalieren von Zellkulturen. Die Überprüfung der Reaktorbedingungen, wie z. B. die Bewertung der Konsistenz des Wärmetransfers oder die Ermittlung der optimalen Drehzahl, fördern effektives Zellwachstum, Zellteilung und die Produktion adäquater Produktmengen.

Essenziell für eine effiziente Durchmischung und einen effizienten Stoffaustausch in verschiedenen Bioreaktorgrößen ist eine optimale Gefäßgeometrie, basierend auf dem Verhältnis von Impeller-Durchmesser zu Gefäßdurchmesser. Zu den Standard-Scale-up-Strategien gehören konstante Rührer-Spitzengeschwindigkeit, konstante Rührer-Leistung pro Volumeneinheit (P/V, Power/Volume) oder angepasste volumetrische Sauerstoff-Massentransferkoeffizienten (KLa). Diese ermöglichen einen reproduzierbaren Transfer vom kleinen Prozessmaßstab auf größere Volumina, um die im Labormaßstab erreichten Zellwachstumsprofile und Antikörperausbeuten beizubehalten.

Die Berechnungen sind jedoch komplex und erfordern das Wissen und die Erfahrung von Experten.

State-of-the-Art-Software ermöglicht die Prozesskontrolle mit weniger manuellen Schritten. Intelligente Software-Assistenten führen den Anwender schnell und Schritt für Schritt durch den Prozess. Software-gesteuerte Berechnungen wichtiger Prozessparameter sparen Zeit, erleichtern das Setup des Prozesses erheblich und verringern so das Risiko von Fehlern. In Kombination mit Open-Concept-Controllern können ähnliche Zellwachstumsprofile in einer Vielzahl von Bioreaktoren herstellerunabhängig vom Labor- bis zum Produktionsmaßstab erzeugt werden.

Störungen und Ausfälle vermeiden

Wenn bei der Auswahl von Geräten an der falschen Stelle gespart wird, kann dies erhebliche negative Auswirkungen auf den Prozess haben. Im schlimmsten Fall kommt es zu Chargenausfällen, die zu Lieferengpässen bei z. B. wichtigen Medikamenten führen können.

Die Systeme sollten daher Industriestandards unterstützen, Einblicke in den Gerätestatus gewähren und Erinnerungen senden, sobald eine Wartung erforderlich ist.

Branchen mit einer großen Anzahl installierter Geräte werden davon besonders profitieren. Digitale Sensoren, die Informationen über ihre Lebensdauer liefern, ermöglichen so den Austausch bereits vor dem Ende der Lebensdauer. Dies kann zu erheblichen Kosteneinsparungen führen, da Prozesse zuverlässiger laufen.

Die Lieferanten von Messgeräten sollten alle Daten über die Eignung der Geräte für den spezifischen Prozess zur Verfügung stellen. Da sie mit den Herausforderungen vertraut sind, können sie fachkundige Unterstützung auf der Grundlage eines gemeinsamen Verständnisses bieten. Mitarbeiterschulungen und regelmäßige Auffrischungskurse sind bewährte Praktiken, da der Faktor Mensch die größte Variable darstellt.

Fazit

Die Entwicklung eines robusten, effizienten und kostengünstigen mAb-Forschungs- und Entwicklungsprozesses ist mit vielen Hürden und Risiken verbunden. Mithilfe einer optimalen und zuverlässigen Ausrüstung werden Prozessentwicklung und -optimierung im Labor-, Pilot- und Produktionsmaßstab zum Erfolg führen.

www.prozesstechnik-online.de

Suchwort: Eppendorf

Halle 4.1, Stand B35


Autor: David Solbach

Global Marketing Manager Bioprocess,

Eppendorf

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