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Batch-Management unter FDA-Bedingungen

Anlage basiert auf modernsten technischen Standards und cGMP
Batch-Management unter FDA-Bedingungen

Im Rahmen der Umstrukturierung der Produktion wurde in einem französischen Werk eines weltweit führenden Schweizer Pharmaherstellers eine sterile Produktionsanlage für flüssige Pharmaprodukte installiert. Da der Hersteller die Produkte auch in die USA exportiert, musste die Anlage durch die FDA geprüft werden.

Dipl.-Ing. Frank Wolpers, Dipl.-Ing. Kurt Peteler

Die Prozess- und Herstellungsabläufe in der neuen Anlage orientieren sich an einer ähnlichen, vor zehn Jahren in der Schweiz errichteten Anlage. Seit dem Beginn der Planungsphase vergingen bis zur Übergabe der Anlage nach Abschluss der IQ (Installation Qualification) und OQ (Operation Qualification) nur knapp zwei Jahre. Die letzten Validierungen der von Diessel konstruierten Anlage wurden im Rahmen der Process Qualification abgeschlossen.
Anlagenkonzeption
Die drei Produktionsbehälter mit 500, 1000 und 2000 l Nutzinhalt lassen sich über ein Umschaltsystem mit jedem der fünf Lagerbehälter (2 x 1000 l, 3 x 2000 l) verbinden. Dabei sind gleichzeitig drei verschiedene Produktionsschritte wie Transfer vom Ansatz zum Lagerbehälter, Reinigung (CIP), Sterilisation (SIP) oder Trocknung (DIP) möglich. Die Ansatzbehälter sind einzeln in Reinraumkabinen auf Wägezellen aufgestellt, um Kreuzverunreinigung durch Wirkstoff im jeweils anderen Produkt auszuschließen. Die Trennung der einzelnen Medien in der Anlage erfolgt über umfangreiche Ventilknoten aus Doppelsitzleckageventilen, deren Hauptvorteil neben der doppelten Rohrtrennung vor allem in der Sichtbarkeit von Leckagen liegt. Darüber hinaus wird als zusätzliche Sicherheit bei rund 350 prozesskritischen Ventilen die Ventilstellung durch Endschalter überwacht.
Die Wirkstoffzugabe sowie die Vorlage der Basisflüssigkeit – Wasser in WFI-Qualität oder pflanzliche Öle – erfolgt entweder aus direkten Anschlüssen an das Wassersystem oder durch Vakuumeinsaugung aus Fässern. Größere Mengen werden mit Hilfe der Wägezellen dosiert, die über die SPS mit der Batchkontroll- und Rezepturverwaltungssoftware InBatch verbunden sind. Die Wägegenauigkeit des in das Gesamtsystem über diverse Schläuche eingebundenen Behälters liegt bei etwa 0,2% vom Endwert. Somit ist die kleinste sicher registrierbare Menge beispielsweise beim 2000-l-Behälter rund 4 kg. Daher werden kleinere Wirkstoffmengen vorgewogen und durch das Mannloch zugegeben.
Die Sterilfiltration des fertigen Produktes erfolgt beim Transfer in den Lagerbehälter. Der Transfer wird mittels einer Kombination von Stickstoffüberdruck auf der Ansatzbehälterseite und Vakuum auf der Lagerbehälterseite durchgeführt. Auf den Einsatz von Pumpen in den Produktleitungen wurde im Interesse einer effektiven Reinigung und vor allem einer schnellen und sicheren Trocknung aller produktberührten Anlagenteile verzichtet.
Die Produktfilter ebenso wie auch die Behälterbe- und -entlüftungsfilter werden inline getestet; die Produktfilter mit dem Bubble-point-Test (mit Produkt), die Luftfilter mit dem Wasserintrusionstest.
Die Testvorbereitung und -durchführung erfolgt halbautomatisch mit ständiger Überwachung durch das Visualisierungssystem.
Visualisierung und Batch-Management
Die Steuerung und Überwachung der gesamten Anlage erfolgt über Wonderware FactorySuite-Komponenten, die über H1-Bus mit einer SPS des Typs S5-155U gekoppelt sind. Zum Erstellen von Produktionsrezepturen und für die Batch-Steuerung dient die Batch-Management-Software InBatch, die zusammen mit dem Prozessvisualisierungssystem InTouch und dem Microsoft SQL Server 6.5 auf einem PC läuft. Über eine Vielzahl von Prozessbildern hat der Bediener die Möglichkeit, die gesamte Anlage zu überwachen und zu bedienen. Um mit InBatch parallel zum laufenden Betrieb auch neue Produkte entwickeln zu können, wurde die Automatisierungslösung so konzipiert, dass die Produktionsphasen nicht nur über InBatch, sondern auch über InTouch gefahren werden können. Zur Erhöhung der Anlagenverfügbarkeit entschied man sich für eine kalte Redundanzlösung, d. h. auf einem zweiten Rechner läuft parallel nochmals InTouch, um damit bei Ausfall des aktiven Hauptrechners den Batch zu Ende fahren zu können.
Dokumentation der Anlage
Neben der umfangreichen Hardware wurde auch eine sehr ausführliche, streckenweise dreisprachige Anlagendokumentation erstellt: Teil 1 beinhaltet die Druckbehälterunterlagen nach den französischen Druckbehältervorschriften. Der zweite Teil der Dokumentation beinhaltet sämtliche technischen Unterlagen aller Unterlieferanten, Bedienungsanleitungen sowie Service- und Wartungsvorschriften. Der weitaus umfangreichste und arbeitsaufwändigste dritte Teil der Dokumentation enthält sämtliche Checklisten und Protokolle aus der IQ und OQ.
Die Prüfvorschriften und Checklisten wurden auf Basis eines Standard-Qualifizierungsplans erstellt, wobei jede einzelne Vorschrift noch mit den teilweise vorhandenen Vorschriften des Herstellers abgeglichen werden musste. Hierbei entstand in Summe eine stark anwenderspezifische Qualifizierungsdokumentation.
Individuelle Anpassung bei der Inbetriebnahme
Während der Inbetriebnahme sowie bei den ersten Produktionsläufen zeigte sich das Gesamtsystem für eine anwenderspezifisch erstellte Anlage vom ersten Augenblick an als insgesamt sehr stabil. Einige Eigenheiten mussten aber erst erkannt und korrigiert werden. Als problematisch erwies sich die Trocknung (DIP – Drying in Place). Diese ist erforderlich, da in ein und denselben Anlagenteilen verschiedene Produkte auf Wasser- oder Pflanzenölbasis hergestellt werden. Da sich Pflanzenöl nach Kontakt mit einigen Wassertropfen sofort eintrübt, ist der Wechsel von wässrigen Produkten zu solchen auf Basis von Pflanzenöl sehr kritisch.
Die Trocknung muss daher sehr effektiv arbeiten. Dies funktioniert nur, wenn das Gesamtsystem zum einen entsprechend ausgelegt ist, d. h. beispielsweise selbständig leerläuft, zum andern extern soweit erhitzt wird, dass die Durchströmung der Anlagenteile mit trockener, heißer Luft ohne große Wärmeverluste erfolgen kann. Daher werden alle Behälter bei der Trocknung von außen über den Doppelmantel beheizt. Ferner wird vor Beginn der abschnittsweisen Trocknung der betreffende Anlagenteil erst mit Reindampf durchströmt, um auch die Rohrleitungen ausreichend zu erwärmen. Diese Kombination aus Vorwärmung mit Reindampf und externer Beheizung hat sich als außerordentlich leistungsfähig erwiesen. Die Anlage wird derzeit auf einen Taupunkt von unter -25 °C getrocknet. Je nach zu trocknendem Abschnitt werden dafür max. 11/2 h benötigt.
Erfolgreiche Validierung
Die in Zusammenarbeit mit dem Validierungsteam des Anwenders erstellte Qualifizierungsdokumentation hat sich trotz eines sachgerecht orientierten Umfanges als erfolgreich und absolut ausreichend erwiesen. Die bisherigen Gespräche mit der FDA verliefen ohne Beanstandungen. Allerdings kann man nicht oft genug auf die Wichtigkeit und Notwendigkeit einer klar definierten Change-Control-Prozedur verweisen, durch die sichergestellt ist, dass Änderungen an der Anlage auch nach der Übergabe weiter klar dokumentiert werden. Die Struktur der Change-Reports sollte dabei ebenso klar definiert sein, um sicherzustellen, dass man über die gesamte Dokumentation hinweg ein und dieselbe Dokumentenstruktur hat und Inkonsistenzen vermeidet.
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InBatch Batch-Management-System
InBatch ist ein flexibles Batch-Management-System für die Automatisierung und Aufzeichnung des Produktionsverlaufs batchorientierter Herstellungsverfahren. Mit InBatch kann der Anwender seine Batch-Prozesse gemäß ISA-Standard S88.01 modellieren und diese Verfahren simulieren, bevor Zeit und Geld in die Entwicklung von Steuerungsprogrammen investiert werden. InBatch zeichnet außerdem die gesamte Produktionshistorie auf. Die leistungsstarken InBatch-Funktionen in Verbindung mit den übrigen Komponenten der FactorySuite 2000 bedeuten eine Reduzierung des Zeit- und Kostenaufwands um 40 bis 60%.
InTouch Prozessvisualisierung
Das Visualisierungssystem InTouch verschafft unter Windows den Zugang zu allen Informationsquellen im Feld- und Backoffice-Bereich. Ingenieure, Produktionsleiter und Manager können damit den gesamten Fertigungsablauf am Computer als grafische Repräsentation von Echtzeitprozessen beobachten und verfolgen. InTouch in der Version 7.1 für Windows NT 4.0 und Windows 95/98 enthält eine Vielzahl neuer Funktionen, wie dezentrale Variablenzuweisung, ActiveX-Support, verteiltes Alarmhandling, verteilte historische Datenverwaltung mit IndustrialSQL Server, aktualisiertes Bedienerinterface, QuickFunctions und SuperTags. Außerdem ist es möglich, Projekte in großen PC-Netzwerken von einer dezentralen Entwicklungsumgebung aus zu entwickeln. Die Bedienerfreundlichkeit und Leistungsfähigkeit von InTouch hilft, den Kosten- und Zeitaufwand bei Entwicklung und Pflege von Bedien- und Beobachtungssystemen erheblich zu reduzieren.
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