Informationsmanagement im Labor

Wolfgang Winter

In Analytiklabors gibt es zahlreiche, zum Teil veraltete, Datensysteme und Hardware verschiedener Hersteller. Die Lieferanten haben in der Regel auch unterschiedliche Betriebssysteme eingesetzt, die das Datenmanagement zu einer komplexen Angelegenheit machen. Hybridsysteme sind in ihrer Wartung kompliziert und führen zu Mehraufwand, sinkendem Probendurchsatz und somit zu steigenden Betriebskosten.

Viele größere Labors haben Datensysteme für den Betrieb im Multi-User-Umfeld zur Steuerung des Instrumentenparks beibehalten. In den vergangenen zehn Jahren haben aber auch kleinere Labors zunehmend PC-Workstations eingeführt. Dabei handelt es sich in der Regel um proprietäre Systeme, die dediziert für bestimmte Instrumentierungen eingesetzt werden. Diese mangelnde Standardisierung beeinträchtigt die Produktivität und treibt die Kosten weiter in die Höhe.

Agilent Technologies löst dieses Dilemma mit Hilfe laborspezifischer vernetzter Datensysteme (Networked Data Systems, NDS), die die Arbeitsabläufe in Analytiklabors nachmodellieren. Diese Client-Server-Systeme implementieren dabei die technischen Kontrollmechanismen (Technical Controls), die von den nachstehend beschriebenen Richtlinien für Datensicherheit, Datenintegrität und Nachvollziehbarkeit, die zur Einhaltung regulatorischer Richtlinien (Regulatory Compliance) wie z. B. 21 CFR Part 11 erforderlich sind.

1997 veröffentlichte die amerikanische Gesundheitsbehörde United States Food and Drug Administration (FDA) eine Richtlinie mit FDA-Akzeptanzkriterien für elektronische Aufzeichnungen, elektronische Signaturen und handschriftliche Signaturen [1]. Die Richtlinie mit der Bezeichnung 21 CFR Part 11 sieht vor, dass elektronische Aufzeichnungen mit schriftlichen Unterlagen und handschriftlichen Signaturen gleichgestellt werden können. Sie gilt für alle von der FDA regulierten Wirtschaftsbereiche, die den Good Laboratory Practice (GLP), Good Clinical Practice (GCP) und current Good Manufacturing Practice (cGMP) Richtlinien unterliegen. Andere Aufsichtsbehörden haben bereits damit begonnen, 21 CFR Part 11 als Vorlage für ähnliche Richtlinien in anderen Wirtschaftszweigen zu verwenden. Die Umweltschutzbehörde EPA benutzt die gleichen Prinzipien und Punkte für Systemkontrollen in ihrer Vorschrift für Cross Media Electronic Reports and Recordkeeping Rule (CROMERRR). Über den Vorschlag ist noch nicht entschieden. Die abschließende Prüfung von Richtlinie 40 CFR Part 3 wird für das Jahr 2002 erwartet.

Für Analytiklabors gelten laut neuer Richtlinie die folgenden primären Anforderungen:

• Verwendung validierter vorhandener und neuer Geräte und Computersysteme

• sichere Aufbewahrung elektronischer Aufzeichnungen zur sofortigen Rekonstruierung der Analyse

• Nutzer-unabhängige computergenerierte Audit Trails mit Zeitstempeln

• System- und Datensicherheit, Datenintegrität und Vertraulichkeit durch entsprechend kontrollierte Zugriffsberechtigungen zum System

• Verwendung sicherer elektronischer Signaturen für geschlossene und offene Systeme

• Verwendung digitaler Signaturen für offene Systeme

Die Richtlinie selbst ist im Internet zugänglich. Zusätzliche Leitfäden wurden ebenfalls publiziert [1-3]. Zusätzliche Informationen gibt es auf Websites wie www.labcompliance.com unter E-Signatures (21CFR11) und von anderen Autoren [4, 5].

Wie kann man sich auf eine spezifische Messung verlassen, wenn die Instrumentenparameter nicht zuverlässig dokumentiert werden können? Nur wenige Hersteller haben umfassendere, intelligente Instrumentenfunktionen implementiert, die sich durch die Datensysteme kontrollieren lassen. Solche Funktionen sind jedoch die Grundlage für die Durchführung detaillierter und komplexer Instrumentendiagnose sowie anderer Servicefunktionen. Darunter fallen beispielsweise Vorkehrungen für die Präventivwartung (Preventive Maintenance) und das Frühwarnsystem für fällige Wartungen (Early Maintenance Feedback, EMF), eine zunächst in der Luftfahrtindustrie angewandte Technik, um das technische Personal dazu zu veranlassen, fällige Wartungsarbeiten in proaktiver Form vorzeitig durchzuführen, bevor kritische Systemteile ausfallen. Dieses Verfahren wurde später beispielsweise bei HPLC-Anlagen umgesetzt.

Diese Form der Instrumentenkommunikation wird als Level 4 Instrument Control bezeichnet [5]. Im Gegensatz zu Level 1 und 2 ist die Instrumentensteuerung und Datenakquisition hier nicht nur vollständig und zuverlässig, sondern auch dokumentiert und damit im Sinne von 21 CFR 11 nachvollziehbar sind.

Noch wichtiger ist dabei, dass auf diesem Level implementierte Systeme einen ausgeklügelten Support für die Nachverfolgung von Instrumenten- oder Modul-Seriennummern sowie für Firmware-Revisionen bieten. Diese Informationen sind nicht nur nützlich und wichtig für die Bestandsverfolgung validierter Geräte, sondern auch für die Durchführung routinemäßiger Geräteüberprüfungen.

Level 4-Instrumentenkontrolle kann auf unterschiedlichen Kommunikationstechnologien wie LAN (TCP/IP) oder IEEE-488 (GPIB) implementiert werden. Es gibt jedoch signifikante Vorteile in Verbindung mit LAN-Kommunikationslösungen für Server, Clients und Instrumentierung: Ethernet LAN-Cards für den PC und Hewlett-Packard JetDirect-Schnittstellen für Instrumente sind inzwischen weit verbreitet und ein bereits de facto Standard geworden. Darüber hinaus verfügt das LAN-Protokoll TCP/IP per Definition über eingebaute Mechanismen zur Feststellung und Korrektur von Übertragungsfehlern – eine wichtige Maßnahme für die Datenintegrität und die Basis für Device Checks nach 21 CFR Part 11. Eine detaillierte Analyse der Instrumentenprüfung nach Le-vel 4 findet sich bei [5].

Eine Lösung dieser komplizierten Problemmatrix erfordert einen Hersteller mit entsprechendem Hintergrund und Engagement. So genannte vernetzte Datensysteme ermöglichen einer Vielzahl von Nutzern die Kontrolle und Übernahme von Daten zahlreicher Instrumente über eine konsistente, task-orientierte Benutzerschnittstelle. Um einen spezifischen Arbeitsablauf zu unterstützen, bietet Agilent laborspezifische Anwendungen an, beispielsweise Agilent Cerity für QS/QK in der Pharmazeutik.

Solche vernetzten Datensysteme implementieren Instrumentenkontrollen nach Level 4 unter Verwendung standardisierter LAN-Schnittstellen für Instrumente und Computer. Der IT-Support wird dadurch und durch den Einsatz von Standardformaten wie XML für den Datenimport und -export vereinfacht. Die LAN-Technologie erlaubt darüber hinaus den Zugriff auf Informationen und Instrumente von praktisch jedem beliebigen Ort aus – die physischen Verbindungen sind (fast) unsichtbar. Es gibt z. Z. nur wenige Analytik-Anbieter im Markt, die vernetzte Instrumente im Programm haben, jedoch ist Agilent Technologies einer der ersten, der diese Technologie standardisiert. Vertrauenswürdige und zuverlässige Instrumentenkontrolle steht dabei nicht nur für die 1100 LCs, 6890 GCs und den Analog-Digital-Wandler 35900E von Agilent, sondern auch für die Waters Alliance HPLC-Anlage zur Verfügung.

Die Technologie erlaubt es je nach Konfiguration, 15 Instrumente oder mehr von einem einzigen PC zu steuern. Die Kosten pro Datenkanal können so im Gegensatz zu herkömmlichen Systemen, die nur zwei oder vier Instrumente unterstützen, deutlich reduziert werden.

Agilent Cerity NDS für QS/QK-Systeme in der pharmazeutischen Industrie liefert eine vernetzte Client-Server-Umgebung für Qualitätskontrolllabors und macht handschriftliche Transkriptionen und externe Neuberechnungen durch den Custom Calculator, einen konfigurierbaren Tabellenkalkulator, überflüssig, der fester Bestandteil der Cerity-Methode ist. Alle Rohdaten, Metadaten und Ergebnisse werden in einer objekt-relationalen Oracle-Datenbank sicher und unter Versionskontrolle gehalten. Der Aufwand für die Systemvalidierung kann durch den Einsatz der computerbasierten Qualifikationsprotokolle und der automatisierten Regressionstest-Werkzeuge wirksam verringert werden [6].

E cav 274

[1] Code of Federal Regulations, Title 21, Food and Drugs, Part 11 Electronic Records; Electronic Signatures; Final Rule; Federal Register 62 (54), 13429-13466.

[2] United States FDA, Compliance Policy Guide: 21 CFR Part 11; Electronic records, Electronic Signatures (CPG 7153.17).

[3] Good Automated Laboratory Practices (GAMP) Special Interest Group, Complying with 21 CFR Part 11: Electronic Records and Signatures, Final Draft, September 2000, Verfügbar auf der GAMP-Website: www.gamp.org.

[4] L. Huber, Implementing 21CFR Part 11 – Electronic Signatures and Records in Analytical Laboratories, Part 1 – Overview and Requirements, Biopharm 12 (11), 28-34, 1999

[5] W. Winter und L. Huber: Implementing 21CFR Part 11 – Electronic Signatures and Records in Analytical Laboratories, Part 5 – Importance of Instrument Control BioPharm 13 (9), 2000

[6] Wolfgang Winter: Minimzing validation effort in analytical data systems using automated regression test tools, paper 1013 presented at Pittsburgh Conference 2001 in New Orleans