Bioverfügbarkeit pharmazeutischer Wirkstoffe erhöhen

Lösungen für bessere Löslichkeit

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So gut ein Wirkstoff auch sein mag – wenn er nach oraler Einnahme nicht ins Blut gelangt, kann er nicht wirken. Dieses Problem entsteht in der Regel dann, wenn eine Substanz sich nicht gut in Wasser löst. Die nachfolgend vorgestellten Technologien ermöglichen es, schwer lösliche Substanzen für den Körper verfügbar zu machen. Dadurch können viele neue Wirkstoffe erst in klinischen Studien getestet oder bereits existierende Medikamente für den Patienten verbessert werden.

Schätzungsweise rund 40 % der heute neu entwickelten Wirkstoffe sind nur schlecht wasserlöslich. Dieser Anteil wird durch die Anwendung von High-through-put-Technologien zur Wirkstoffidentifikation noch weiter zunehmen. Der Geschäftsbereich Soliqs von Abbott arbeitet erfolgreich daran, die Bioverfügbarkeit von schwer löslichen Wirkstoffen zu verbessern und Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung im menschlichen Körper zu entwickeln. Prinzipiell beruhen die Verfahren darauf, große, schwer wasserlösliche Wirkstoffkristalle in viele kleine Partikel umzuwandeln oder sie direkt in einer Polymermatrix zu lösen. Diese winzigen Teilchen besitzen eine vergleichsweise größere Oberfläche und lassen sich daher besser in Lösung bringen. Da sich die chemischen und physikalischen Eigenschaften von verschiedenen Wirkstoffen zum Teil deutlich unterscheiden, bietet Soliqs aktuell vier patentgeschützte Technologien für unterschiedliche Anforderungen an.

In der Polymermatrix gelöst
Die Melt-Extrusion-Technologie (Meltrex) beruht auf einem ca. 80 Jahre alten thermoplastischen Verfahren, das auch heute noch vorwiegend zur Herstellung von Kunststoff- oder Gummiteilen eingesetzt wird. Für die Arzneimittelherstellung ist das Verfahren allerdings relativ neu und dient der Entwicklung und Herstellung von Formulierungen von löslichen und schwerlöslichen Wirkstoffen mit maßgeschneiderten Freisetzungsprofilen und verbesserter Bioverfügbarkeit. Die wesentliche Herausforderung bestand zu Beginn darin, Polymere, zu finden, die mehrere Eigenschaften erfüllen: Beim Herstellungsprozess sollten sie rasch und bei nicht allzu hohen Temperaturen elastisch verformbar sein, damit die zugesetzten Wirkstoffe durch die Hitze nicht zerstört werden. Für die Lagerung musste die Formulierung wiederum physikalisch so stabil sein, dass der Wirkstoff auch bei Raumtemperatur nicht auskristallisiert.
In dem kontinuierlichen Prozess werden Wirk- und Hilfsstoffe mit einem Polymer gemischt. Das Mischgut wird anschließend kontinuierlich in den Extruder gefüllt und durch ein Schneckengewinde langsam befördert. Dabei vermischen sich die Subs-tanzen weiter und erwärmen sich moderat, sodass das Polymer elastisch verformbar wird und sich die Wirkstoffpartikel in der Polymermatrix verteilen können. Diese Verteilung ist so fein, dass der Wirkstoff in dem fest werdenden Polymer gelöst vorliegen kann (Dispersion). Die Matrix setzt den Arzneistoff im Idealfall in Form kolloid-disperser Nanopartikel frei. Nach dem Abkühlen kann das Produkt beispielsweise in Tablettenform gepresst werden.
Zur Zeit gibt es nur wenige Produkte, die mit diesem Verfahren hergestellt werden. Ein Beispiel ist das Abbott-HIV-Medikament Lopinavir/Ritonavir. Es handelt sich um den ersten Proteasehemmer mit einer Wirkstoffkombination, der nicht kühl gelagert und nicht zu den Mahlzeiten eingenommen werden muss – zwei entscheidende Vorteile für die Bereitstellung von HIV-Medikamenten, insbesondere in Entwicklungsländern. Die Tablettenformulierung bietet darüber hinaus den Vorteil einer einfacheren Dosierung aufgrund der geringeren Tablettenzahl (die gesamte Tagesdosis beträgt vier Tabletten, anstelle von sechs Weichgelatinekapseln).
Wasserlösliche Polymerfilme
Das Xellex-Verfahren wird bei der Entwicklung und Herstellung von Polymerschichten und -folien zur gezielten Bereitstellung von Wirkstoffen im Körper oder für Vielzweckbeschichtungen von Arzneiformen eingesetzt. Es ähnelt dem Meltrex-Verfahren, wobei jedoch keine Tabletten, sondern dünne, wasserlösliche Polymerfilme hergestellt werden, die Wirkstoffe oder andere Substanzen enthalten. Auf diese Weise können beispielsweise Farb- oder Geschmacksstoffe, aber auch ein zusätzlicher Wirkstoff hinzugefügt werden. Die Polymerfilme eignen sich sowohl zur direkten Anwendung in der Mundhöhle als auch zur Beschichtung von Tabletten. Meltrex- und Xellex-Verfahren können direkt miteinander kombiniert werden. Je nach Dicke der Beschichtung ist es möglich, die Freisetzung des Wirkstoffs aus einer Tablette zu steuern, sodass ein rascher oder verzögerter Wirkeintritt erzielt werden kann.
Amorphe Nanopartikel
Beim NanoMorph-Verfahren werden kristalline Wirkstoffe in so genannte amorphe Nanopartikel durch eine Präzipitations- oder Fällungstechnologie umgewandelt. Darunter versteht man kleinste Partikel, die im Gegensatz zu Kristallen keine strikt geordnete Struktur ihrer Moleküle aufweisen. Die winzigen, amorphen Nanopartikel besitzen im Vergleich zu den großen Kristallen eine im Verhältnis deutlich größere Oberfläche. Daher ist die Löslichkeit höher. Die SmartCrystals-Technologie eignet sich ebenfalls zur Formulierung schwer löslicher Wirkstoffe. Im Gegensatz zur Nanomorphtechnologie werden hier kristalline Nanopartikel durch geeignete Verfahren wie z.B. die Hochdruckhomogenisierung erzeugt.
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Technologien
Pharmaforschung
Literatur
Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik

cav: Abbott hat im Oktober 2008 in Ludwigshafen neue Entwicklungslabors und ein Technikum eröffnet. Dieser Ausbau ist Teil von Soliqs, der weltweit tätigen Drug Delivery Einheit von Abbott. Herr Dr. Breitenbach, wie ist Soliqs im Abbott-Konzern aufgestellt?
Dr. Breitenbach: Als weltweit tätiger Drug Delivery Geschäftsbereich von Abbott ist Soliqs auf die Erforschung und Entwicklung neuer pharmazeutischer Formulierungstechnologien spezialisiert. Soliqs beschäftigt derzeit rund 100 Mitarbeiter überwiegend im Bereich Forschung und Entwicklung und ist damit ein gutes Beispiel für unsere Verpflichtung, auch künftig innovative Behandlungsmöglichkeiten für Patienten zu entwickeln und diese fortwährend zu verbessern. In die Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen von Soliqs wurden im vergangenen Geschäftsjahr 15 Millonen Euro investiert.
cav: Welches Ziel wurde mit der Investition in die Forschungseinrichtungen verfolgt?
Dr. Breitenbach: Mit den neuen Forschungseinrichtungen werden wir unsere weltweite Vorreiterstellung im Bereich der Schmelzextrusion festigen und ausbauen. Mit dieser Technologie können Wirkstoffe besser in pharmazeutische Formulierungen verarbeitet und schließlich im Körper verfügbar gemacht werden. Ein großes Thema der pharmazeutischen Entwicklung ist die Verbesserung der Bioverfügbarkeit von schwer löslichen Arzneistoffen. Es werden heutzutage dank neu entwickelter Technologien ja immer komplexere Wirkstoffe gefunden, die der Körper aber nur schwer aufnehmen kann. In den neuen Einrichtungen werden wir unsere Technologien auf diesem Gebiet verfeinern und zur Marktreife bringen.
cav: Wird es weitere Investitionen dieser Art in Deutschland oder Europa geben?
Dr. Breitenbach: Da die Nachfrage nach Lösungskonzepten zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit und gezielter Wirkstofffreisetzung im menschlichen Körper sehr groß ist, gehen wir davon aus, dass auch der Bedarf innovativer Technologien weiter steigen und somit das Geschäft von Soliqs stärken wird. Wir sehen dann demzufolge weitere Investitionen als notwendig an.
cav: Welche Technologien stehen im Fokus von Soliqs?
Dr. Breitenbach: Soliqs hat patentgeschützte Technologien entwickelt, die hauptsächlich darauf abzielen, schwer lösliche Arzneistoffe für den Körper bioverfügbar zu machen. Die chemischen und physikalischen Eigenschaften der Wirkstoffe unterscheiden sich natürlich, weshalb wir Technologien für unterschiedliche Anforderungen anbieten: Die erwähnte Schmelzextrusionstechnologie, Meltrex, steht sicherlich im Fokus. Sie ist auch die Grundlage für die erfolgreiche Neuformulierung unseres HIV-Medikamentes. Außerdem bietet sich das Verfahren Xellex, für die Herstellung von wirkstoffbeladenen Filmen an. Außerdem können mit dieser Technologie Vielzweckbeschichtungen von Arzneiformen hergestellt werden. Das Verfahren NanoMorph wandelt durch eine Fällungstechnologie kristalline Wirkstoffe in amorphe Nanopartikel um. Die SmartCrystal-Technologie erzeugt durch Hochdruckhomogenisation kristalline Nanopartikel.
cav: In welche Richtung wird Soliqs zukünftig forschen?
Dr. Breitenbach: Wir sind natürlich stets auf der Suche nach neuen, wegbereitenden Technologien. Da unsere neuen Anlagen über erweiterte Sicherheitsvorkehrungen zum Schutz der Mitarbeiter verfügen, können wir künftig auch routinemäßig mit hochaktiven Wirkstoffen arbeiten. Wir halten die Nanotechnologie für eine der Schlüsseltechnologien des 21. Jahrhunderts. Soliqs verfügt über wertvolle Kernkompetenzen auf diesem Gebiet. Darin steckt noch viel Potenzial. Die neuen Forschungseinrichtungen bieten die Möglichkeit, zum einen neue Technologien zu erforschen, zum andern Technologien in größerem Maßstab zu erproben.
cav: Stehen die neuen Räumlichkeiten auch Fremdfirmen zur Verfügung?
Dr. Breitenbach: Wir sind mit unserer Forschung global gefragt und kooperieren deshalb mit Wissenschaft und Industrie weltweit. Wir bieten unsere Leistungen auch Drittkunden aus der Pharmabranche an, stellen unsere Räume aber keinen Fremdfirmen zur Verfügung.
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