Der Zeitraum von der Entwicklung bis zur Produktion neuer Arzneimittel kann bis zu 12 Jahre dauern. Diese Dauer bindet erhebliche finanzielle und personelle Mittel. Eine Verkürzung der Durchlaufzeit erhöht unmittelbar die Wirtschaftlichkeit eines Produkts und generiert zudem Wettbewerbsvorteile. Der Kostendruck zwingt nun auch die Pharmaindustrie, neue Wege für die Prozessgestaltung einzuschlagen.
Dr. Ralf Weinekötter
Nachdem lange Zeit der Chargenprozess die pharmazeutischen Dosier- und Mischprozesse dominierte, hat die amerikanische Food and Drug Administration die Vorteile der kontinuierlichen Produktion erkannt. Auf Initiative der FDA und der pharmazeutischen Industrie haben vier amerikanische Universitäten ein Forschungszentrum gebildet, das die kontinuierliche Prozessführung untersucht. Der kontinuierliche Dosier- und Mischprozess eignet sich aufgrund der ausgezeichneten Reproduzierbarkeit und Genauigkeit der Rezepturen ausgezeichnet für die Tablettenherstellung. Der Entwicklungsprozess gewinnt durch vereinfachte Scale-up-Verfahren an Geschwindigkeit und reduziert gebundene Mittel. Gericke hat speziell für kontinuierliche pharmazeutische Prozesse Differentialdosierwaagen und einen kompakten kontinuierlichen Mischer entwickelt. Sie erfüllen die benötigten Genauigkeitsanforderungen und lassen sich leicht zerlegen und reinigen.
Im Chargenprozess wird unter Umständen für die Zulassung eines neuen Medikaments der Mischprozess bis zu dreimal validiert. Die Ursache liegt bei den notwendigen Validierungen der Scale-up-Phasen vom Labormaßstab bei der Herstellung des ersten Produkts für die klinischen Tests über die Pilotanlage bis zur tatsächlichen Produktionsanlage. Das kostet Zeit und Geld. Die kontinuierliche Prozessgestaltung bietet demgegenüber die Vorteile, pharmazeutische Entwicklungsprozesse zu verkürzen und die Produktion zu flexibilisieren. Die Chargen sind nun nicht mehr definiert durch die Baugröße des Mischers, sondern durch die in einer definierten Zeit hergestellten Produktionsmengen. Mischsystem und Tablettenpressen können zusammen ein kompaktes Modul bilden. Ein Scale-up zwischen Pilot- und Produktionsanlage wird vermieden, da das gleiche Equipment als Pilot- und Produktionsanlage dient. Damit verringert sich auch der Validierungsaufwand. Variiert wird nur die Produktionszeit, von wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden. Das Mischervolumen beträgt lediglich einige Liter für Leistungen bis 500 kg/h, kurze Anfahrzeiten verringern Ausschuss.
Schnell demontiert
Für die kontinuierliche Herstellung von Arzneimitteln im pharmazeutischen Dosier- und Mischprozess hat Gericke die Differentialdosierwaage DIW-PE-GZD entwickelt. Das Zweiwellengerät ist für die Dosierung von Wirkstoffen im Leistungsbereich von 0,2 bis 10 l/h ausgelegt. Der Clou liegt in der Zerlegbarkeit. Durch den konsequenten Einsatz von Schnellverschlüssen zwischen Auslaufrohr, Befüllanschluss, Trog und Getriebeeinheit wird eine schnelle und einfache Demontage der Wägeeinheit gewährleistet. Die verwendeten Förderschnecken sind über Bajonettverschluss mit der Getriebeeinheit verbunden und ebenfalls leicht zu montieren. Das Dosiergerät DIW-PE-GZD verfügt über speziell polierte Oberflächen und bearbeitete Dichtnuten. Es ist somit schnell reinigbar und eine Umstellung auf andere Schüttgüter kann in kürzester Zeit erfolgen.
Kontrollierte Vermischung
Die Kleinmengendosierwaagen sind für den Einsatz mit dem kontinuierlichen Mischer GCM abgestimmt. Das Design der Mischkammer und der Mischpaddel garantiert eine kontrollierte Axial- und Radialvermischung und Verweilzeitverteilung. Die Verweilzeitverteilung bestimmt, welcher Zeitraum verstreicht, bis stationäre Bedingungen im Mischer herrschen. Beim GCM 250 stellt sich dieser stationäre Betrieb bereits nach der zweifachen mittleren Verweilzeit ein. Diese kurze Zeitspanne begründet, weshalb die Anfahr- und Abfahrphasen sehr kurz sind. Die mittlere Verweil- oder Aufenthaltszeit der Partikel in der Mischkammer wird durch mehrere Prozessgrößen beeinflusst:
- den Mengenstrom der Ausgangskomponenten, 10 bis 500 kg/h: Je höher die Prozessleistung, desto kleiner wird die mittlere Verweilzeit.
- den Öffnungsgrad eines Stauwehres am Mischerauslauf
- die Drehfrequenz des Mischers
Beim GCM 250 beträgt die mittlere Verweilzeit zwischen 5 und 50 s.
Verfahrenstechnisch ist der kleine GCM 250 mit einem Nutzvolumen von 1 l ein vollwertiger Bruder der größeren GCM-Mischer. Sein Konzept ist jedoch für höchste hygienische Ansprüche ausgelegt. Der Mischrotor ist fliegend, d. h. nur auf einer Seite mit einer speziellen, schnell demontierbaren Click-Verbindung gelagert. Das Getriebe ist von der Mischerkammer durch eine mit Überdruck beaufschlagte Kammer getrennt. Eine rein metallische, luftgespülte Wellendichtung gewährleistet, dass kein Produkt in das Getriebe gelangt. Durch seine geringe Baugröße kann der GCM 250 problemlos in einen Isolator integriert werden. Zur Reinigung sind Mischkammer, Rotor und Wellendichtung in wenigen Sekunden vom stationären Antrieb getrennt. Alle Prozessteile sind autoklavierbar.
Der kontinuierliche Dosier- und Mischprozess verläuft automatisiert, das Rezept und der Durchsatz wird in der Regel über das übergeordnete Steuersystem auf die verschiedenen gravimetrischen Dosiersysteme verteilt. Der Hauptnachteil des kontinuierlichen Mischsystems, seine geringere Flexibilität auf Rezeptänderungen, spielt bei der Produktion von Tabletten eine untergeordnete Rolle.
Online-Info www.cav.de/0510462
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