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Blick ins Filterinnere

Integritätsbestimmung gemäß den GAMP-Richtlinien
Blick ins Filterinnere

Die Filterintegrität, d. h. die Funktionstüchtigkeit eines Filterelementes, als empfindlicher Prozessparameter verlangt nach einer qualifizierten Testung. Dabei kommt zerstörungsfreien Methoden eine besondere Bedeutung zu, da hiermit ein Testschritt in den Prozess integriert werden kann. Eine solche Integration setzt aber eine prozesstaugliche Realisierung des Testequipments voraus.

Dr. Reinhard Baumfalk

In Produktionsprozessen mit integrierten Filtrationsschritten ist die Funktionsfähigkeit der eingesetzten Filterelemente einer der kritischen Parameter. Der Filtrationsprozess selbst mit Partikelbelastung, Druck- und Temperaturschwankungen, aber auch Reinigungsschritte, die auf hohen Temperaturen oder starken pH-Änderungen beruhen, strapazieren die Filterelemente. Dabei kann es zu verschiedenen Schadensbildern kommen wie irreparables Verblocken der Filtermembran, Risse oder Veränderungen in der Membran- bzw. Porenstruktur. Während der erste Fall sich deutlich im Prozess bemerkbar macht, können Risse oder Porenstrukturveränderungen nicht während des Prozesses detektiert werden. Eine etablierte Methode, diese Eigenschaften der Filterelemente im Prozessablauf zu überprüfen – kurz Filterintegritätstest genannt –, erfolgt nach einem bestimmten Algorithmus.
Dabei werden die eigentlichen Prüfschritte dem Filtrationsschritt vor- und nachgelagert, um eventuelle Veränderungen der Filterelementeigenschaften nachweisen und so durch Positiv-Ergebnisse den Erfolg des Filtrationsschrittes bestätigen zu können.
Etablierte, zerstörungsfreie Prüfmethoden sind hierbei der Diffusionstest sowie der Bubble-Point-Test, deren Ergebnisse (Diffusions- und Bubble-Point-Wert) mit den Grenzwertangaben der Filterhersteller verglichen werden. Diese Grenzwertangaben beruhen typischerweise auf Validierungen der Hersteller, in denen über die Korrelation von absoluten, zerstörenden Prüfmethoden (Bakterienbelastungstests) mit Filterintegritätstests Grenzwerte ermittelt wurden.
Beide Prüfmethoden setzen eine Benetzung der Filtermembran mit einem Medium, typischerweise Reinstwasser oder aber auch kundenspezifische Flüssigkeiten, voraus. Daraufhin wird das Filtrationsgehäuse vom eigentlichen Prozess abgekoppelt oder das Filtergehäuse in einem eigenen Testgehäuse untergebracht und der automatische Filtertest gestartet. Innerhalb dieses Algorithmus wird nun das Filterelement einseitig mit einem spezifischen Druck beaufschlagt und bei diesem Testdruck die Diffusion durch die Filtermembran für Werte ab 0,1 ml/min bestimmt. Beim Bubble-Point-Test wird dagegen der anliegende Testdruck sukzessive erhöht und die parallel gemessene Diffusion auf einen überproportionalen Anstieg hin überwacht. Dieser Anstieg in der Diffusion wird durch das Ausdrücken des Benetzungsmediums aus den Poren der Filtermembran verursacht, was zunächst bei den größten Poren erfolgt und damit eine Aussage über den oberen Grenzwert der Porengrößenverteilung ermöglicht. Typische Bubble-Point-Werte liegen für Mikrofilter im Bereich von 3000 bis 4000 mbar und reichen in der Ultrafiltration bis zu 8000 mbar.
Neben der Charakterisierung der Filterparameter machen sich allerdings auch Defekte wie Risse oder Verblockungen in den Methoden bemerkbar und können damit zuverlässig detektiert werden.
Wasserintrusionstest
Neben der Flüssigkeitsfiltration ist auch bei der Luftfiltration als Sterilisierungsverfahren eine Filterintegritätstestmethode erforderlich, um den kritischen Parameter der Sterilität zu gewährleisten. Einsatzgebiete dieser Filterelemente sind pharmazeutische und biotechnologische Produktionsanlagen. Im Gegensatz zur Flüssigkeitsfiltration basieren Filterelemente für die Luftfiltration auf hydrophoben Membrantypen, die die bereits zuvor genannten Testverfahren (Benetzung der Membran) verbieten. Hier kommt als zerstörungsfreie Methode der von Sartorius entwickelte Wasserintrusionstest zum Einsatz. Dabei wird das Eindringverhalten von Wasser in die hydrophobe Membran unter Druck bestimmt und mit dem Vergleich eines Grenzwertes eine Evaluierung vorgenommen. Da Luftfilter als Sterilbarrieren vor dem Testschritt bereits zusammen mit der Produktionsanlage selbst sterilisiert werden und somit zum Test selbst nicht mehr entfernt werden bzw. während des Tests nur von der unsterilen Prozessrichtung her kontaktiert werden dürfen, kommt hier eine weitere Eigenschaft der vorgestellten Filtertestmethoden zum Tragen. Da die empfindliche Messgröße (Diffusions-, Bubble-Point- oder Intrusionswert) bereits innerhalb des mit dem Testdruck beaufschlagten Volumens bestimmt werden kann, ist kein Kontakt oder eine Zuleitung zum Sterilbereich notwendig und die prozessrelevante Sterilbarriere bleibt gewahrt.
Bei der Entwicklung des Sartocheck 4 wurde neben der Implementierung aller notwendiger Filtertestmethoden besonders auf die Prozesstauglichkeit geachtet. So ist es häufig in anwenderspezifischen Filtrationsprozessen notwendig, von Standardbenetzungsmedien wie Wasser abzuweichen und die Filtrationsmedien selbst zur Benetzung zu benutzen. Um hier bei einer Kontaminierung des Sartocheck 4 die Funktionstüchtigkeit weiter zu gewährleisten, wurden zum einen konstruktiv für die produktberührenden Zonen nur die umgebungstypischen Materialien wie Edelstahl und Teflon verwendet und zum anderen in den Algorithmen auf eine Minimierung der möglichen Kontaminierungsereignisse geachtet. Neben diesen vorbeugenden Maßnahmen wird der Benutzer durch ausgereifte Selbstprüfungen sowie separate Prüffunktionen des Gerätes unterstützt. Im Falle einer Kontaminierung oder bei Servicearbeiten ist es zudem möglich, durch den Aufruf einer internen Reinigungs- und Trocknungsfunktion den Sartocheck 4 zuverlässig z. B. von gefährlichen Medien oder störenden Rückständen zu reinigen.
Neben einer Auslegung eines Filterintegritätstesters auf die Produktionsbedingungen ist es mittlerweile ebenfalls eine Notwendigkeit, die IT-Umgebung des Einsatzfeldes zu berücksichtigen. Hierbei sind zwei Aspekte wichtig: Zum einen möchte der Benutzer vor Ort eine möglichst papiergebundene Dokumentation des Ergebnisses generieren, um direkt die nächsten Prozessschritte einleiten zu können, zum anderen verlangt der derzeitige Stand der Technik eine digitale Archivierung der Testergebnisse oder sogar der gesamten Ergebnishistorie innerhalb der Strukturen der vorhandenen Prozessleittechnik. Diese beiden Anforderungen werden beim Sartocheck 4 durch die Möglichkeit eines sofortigen Ausdrucks eines Testergebnisses und über die Archivierung einer korrespondierenden Ergebnisdatei sowie einer Logdatei erfüllt.
Um die Zuverlässigkeit des Integritätstesters sowohl in der Durchführung und Bewertung der Filtertests selbst als auch in der Datenhaltung der Ergebnisse im Gerät dem Prozess dokumentiert zugänglich zu machen, ist die Entwicklung des Sartocheck 4 nach den Grundlagen des GAMP-Leitfadens durchgeführt worden und steht damit auch in validierten Prozessen zur Verfügung.
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