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Online-Messung gewährt optimale Bedingungen

Sensoren zur Messung der Zelldichte
Online-Messung gewährt optimale Bedingungen

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Zellkulturen in der pharmazeutischen Entwicklung reagieren sehr sensibel auf äußere Einflüsse. Daher unterliegen die Bedingungen im Bioreaktor einer präzisen Kontrolle. Um schnell reagieren zu können, haben sich Online-Messsysteme etabliert. Sie überwachen pH-Wert, gelösten Sauerstoff und weitere Parameter. Mit den Hamilton-Sensoren Incyte und Dencytee ist jetzt auch die Zelldichtebestimmung möglich.

Autor Dr. Knut Georgy Senior Market Segment Manager Process Analytics, Hamilton Bonaduz

Online-Messungen zur Bestimmung des pH-Wertes oder des gelösten Sauerstoffs haben bereits vor längerer Zeit Einzug in biologische Prozesse erhalten. Einflussgrößen, die jedoch wirklich wichtige Erkenntnisse zur Zellphysiologie liefern, bedurften bislang einer zeitaufwendigen und weniger genauen Offline-Messung. Mit den Incyte- und Dencytee-Sensoren von Hamilton wurde nun ein wichtiger Fortschritt erzielt. Denn diese ermöglichen eine direkte Echtzeit-Messung der lebenden bzw. der gesamten Zelldichte und liefern damit zusätzliche Daten über die Kultur. Aktuelle Informationen über kritische Situationen, die zuvor verpasst worden wären, finden dank dieser Sensoren unmittelbar Beachtung und bringen die Forschung und Entwicklung auf diesem Gebiet einen wichtigen Schritt voran. Die bedeutendsten Informationen werden während der Wachstums- und der stationären Phase der Zellen gewonnen – also bevor die Zellen sterben. Mithilfe der Online-Messung ist es nun möglich, Prozessabweichungen zu erkennen und im Zuge dessen die erforderlichen Anpassungen schnell vorzunehmen. Die Detektion des Zeitpunktes, an dem der Zelltod beginnt, gestaltet sich bei ausschließlicher Betrachtung der Gesamtzelldichte jedoch als schwierig. Das Monitoring der lebenden Zelldichte gewährt hier nützlichere Erkenntnisse, da Abweichungen sofort detektiert und die nächsten Schritte zeitnah durchgeführt werden können, um die Kultivierungsbedingungen optimal zu gestalten und so die letztendliche Ausbeute zu steigern.
Sauerstoff- und pH-Wert-Messung
Die gleichzeitige Online-Messung des pH-Wertes ermöglicht darüber hinaus die kontinuierliche und optimale Einstellung des pH-Wertes, sodass dieser Stressfaktor reduziert und ein für die Produktion des Zielmoleküls optimiertes Umfeld geschaffen werden kann. Auch der gelöste Sauerstoff stellt in Bioprozessen eine wichtige Größe dar: Ist hiervon zu wenig vorhanden, kann dies zu Apoptose (plötzlicher Zelltod) oder Gärung führen, was wiederum die Lebensfähigkeit der Kulturen und den Ertrag erheblich schmälert. Die Online-Messung des gelösten Sauerstoffs stellt sicher, dass ein optimaler Sauerstoffgehalt eingehalten wird und so qualitativ hochwertige Produkte erzielt werden. Alles in allem stellt die Online-Messung im Gegensatz zu Offline-Messungen schnellere Erkenntnisse etwaiger Prozessabweichungen, ein geringeres Risiko hinsichtlich der Verunreinigung durch Stichproben sowie eine deutlich verbesserte Ausbeute sicher.
Bestimmung der lebenden Zelldichte
Der Incyte-Sensor wurde speziell für die Anwendung bei Säugetierzellen, Hefen sowie dichten, bakteriellen Fermentationen entwickelt. Weder Veränderungen des Mediums noch Mikrocarrier oder Zellfragmente beeinflussen das Messergebnis. Das Funktionsprinzip basiert auf Kapazitätsmessungen: In einem elektrischen Wechselfeld verhalten sich lebende Zellen wie kleine Kondensatoren. Deren Ladung und somit die Permittivität werden mit dem Sensor bestimmt. Die Optimierung des Erntezeitpunktes, der Erntemenge und niedrigere Kosten sindwichtige Vorteile dieser Technologie. Eine exakte Kontrolle zur Gewährleistung optimaler Kultivierungsbedingungen und die sehr frühe Bestimmung von Prozessabweichungen bilden die Grundlage für den erfolgreichen Einsatz des Incyte-Sensors.
Optische Gesamt-Dichte-Bestimmung
Beim Dencytee-Sensor hingegen handelt es sich um eine optisch-basierte Technologie, die die gesamte Zelldichte anhand des Trübungsgrades der Zellsuspension misst. Die Messung erfolgt durch Wellenlängen im nahen Infrarotbereich. Dadurch ist sie gegenüber Farbveränderungen des Mediums unempfindlich. Sämtliche Partikel und Moleküle, die Licht im Bereich von 880 nm streuen, werden detektiert – sowohl lebende als auch tote Zellen. Als besonders effektiv erweist sich diese Technologie, wenn Zellen schnell expandieren, d.h. wenn sich fast nur lebende Zellen im Medium befinden. Eine schnelle und simple Messung des Zellwachstums, zuverlässige Werte in der Wachstumsphase sowie die frühe Detektion von Prozessabweichungen gehören somit zu den Stärken des Sensors.
Keine unentdeckten Ereignisse
Die Qualität und Zuverlässigkeit der Messung einzelner Parameter sowie der Messung unterschiedlicher Faktoren in Kombination wurde seitens Hamilton im Rahmen von Pilotprojekten unter Beweis gestellt. Hierbei wurde die Genauigkeit der gemessenen Ergebnisse durch den zusätzlichen Einsatz von Offline-Messungen evaluiert. Für die Herstellung monoklonaler Antikörper wurde im Rahmen eines Projektes eine optimale Kultivierung von CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary) im Bioreaktor etabliert. Um im Versuchsablauf eine hohe Reproduzierbarkeit zu erzielen, erfolgte eine permanente Überwachung aller relevanten Parameter, zu denen pH-Wert, gelöster Sauerstoff sowie die lebende und gesamte Zelldichte gehörten. Bei diesen Kulturen haben bereits geringe Prozessabweichungen mitunter große Auswirkungen auf das Zellwachstum. Die Bestimmung von pH-Wert und gelöstem Sauerstoff sind nur indirekt mit dem Zellstatus und -wachstum verknüpft. Kombiniert mit den pH- und Sauerstoffsensoren, ermöglichen die kapazitiven Incyte-Sensoren die kontinuierliche Messung aller relevanten Daten eines Bioprozesses. Dadurch gestalten sich die biologischen Prozesse wesentlich transparenter und können zudem künftig weiterhin optimiert werden. Die Hamilton-Sensoren sind somit in der Lage, zuverlässige Online-Messungen durchzuführen, die der optimalen Prozessüberwachung dienen.
Halle 11.1, Stand F43
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