Chemie

Reinigungsvalidierung

Worst-case-Analyse nach Borchert (Reinigungsvalidierung, Bd. 1 Kapitel 8, GMP-Berater, GMP-Verlag, Schopfheim, 2003) – in den blauen Kästen sind die Möglichkeiten der VBC-Technologie aufgeführt
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Die Innovation im Maschinenbau beruht heutzutage zu einem großen Teil auf der Modularisierung von Funktionseinheiten. Ein modulares Konstruktionsdesign in Kombination mit einem modernen Steuerungskonzept ermöglicht es dem Anwender in der Pharmaproduktion, die Anlage genau an seine Bedürfnisse anzupassen und damit Funktion und Kosten in Einklang zu bringen. Ein konkretes Beispiel dafür sind die vertikalen Schälzentrifugen der Baureihe VBC.

Sandro Schneider

Die gute Herstellungspraxis von Arzneimitteln verlangt von pharmazeutischen Unternehmen, dass Räumlichkeiten, Apparate und Ausrüstungsgegenstände nach schriftlich festgelegten Verfahren gereinigt werden müssen (Good Manufacturing Praxis, kurz GMP). Geeignete Verfahren ermitteln die Unternehmen selbst im Rahmen der Reinigungsvalidierung aufgrund von regulatorischen Anforderungen, ihrer eigenen Erfahrung und dem Stand der Technik im Apparatebau. Weiterentwicklungen wie die der vertikalen Schälzentrifugen von Ferrum ermöglichen in diesem Zusammenhang deutliche Vereinfachungen.
Nicht ohne Risikobewertung
Hinter dem Reizwort Reinigungsvalidierung steckt eine echte Herausforderung für den Pharmabetrieb, den Apparate- und den Anlagenbauer. Dabei geht es nicht nur um die bloße Erfüllung von Rechtsnormen. In erster Linie geht es um Arzneimittelsicherheit, aber auch um Realisierbarkeit und Wirtschaftlichkeit.
Am Anfang jeder Reinigungsvalidierung steht der Validierungsplan, der sich in drei Phasen einteilen lässt. Der Apparate- und Anlagenbauer kann in allen drei Phasen einen wesentlichen Beitrag leisten, um die Realisierbarkeit und Wirtschaftlichkeit zu erhöhen. In der ersten Phase, der betrieblichen Statusaufnahme der geplanten Produktionslinie, geht es um die Frage, welche Wirk- und Hilfsstoffe produziert oder eingesetzt werden sollen. Einen wesentlichen Einfluss auf die Wirtschaftlichkeit hat die Häufigkeit des Produktwechsels. Und selbstverständlich muss man sich im Klaren sein, welche Reinigungsmittel und -verfahren benutzt werden sollen oder können. Bereits in dieser Phase kann beispielsweise die VBC-Zentrifugentechnologie eingebracht werden. Dabei liegt die Expertise des Maschinenlieferanten auf der Apparatetechnik, die sowohl die Konstruktion als auch die Prozessabläufe der Fest/Flüssig-Trennung und der Reinigung beinhaltet.
Nach der pharmabetrieblichen Statusaufnahme muss für alle Produkte und Anlagen in einer zweiten Phase eine Risikobewertung erfolgen. Hier gilt es Stoffe zu identifizieren, die eine besondere Gefahr darstellen. Dies liegt natürlich im Verantwortungsbereich des Pharmabetriebes. Aber bei der Beurteilung der konstruktionsbedingten Kreuzkontamination (z. B. an schwer zugänglichen oder adsorbierenden Oberflächen, in Rohrleitungstaschen oder an Entnahmestellen) kann der Zentrifugenhersteller seine Erfahrungen einbringen.
Validierung vor Inbetriebnahme
Nach Abschluss von betrieblicher Statusaufnahme und gemeinsamer Risikobewertung durch den Maschinenlieferanten und den Pharmabetrieb kann (muss) der Validierungsumfang vom Pharmabetrieb festgelegt werden. In dieser Phase bietet Ferrum in seinen eigenen Montagehallen die Möglichkeit an, die konstruktionsbedingten kritischen Punkte nach der Montage zu validieren und damit den Validierungsaufwand im Pharmabetrieb um diesen Prüfpunkt zu reduzieren. Dabei wird z. B. mit dem Riboflavin-Test die Wirksamkeit und Benetzbarkeit im Innern der Zentrifuge nachgewiesen oder die Wirksamkeit der CIP-Reinigung von inertem Material in den kritischen Stellen überprüft.
Im Interesse des Pharmabetriebes liegt es, die Validierung schnell und wenn möglich in der Phase vor der Inbetriebnahme zu erledigen. Dies kann nur in den Fällen gelingen, in denen bestehende Anlagen dupliziert werden. Da heutzutage eine hohe Flexibilität in der Herstellung von Pharmastoffen angestrebt wird, müssen auch die Apparate wie Zentrifugen entsprechend flexibel konzipiert sein. Genau diesen Weg hat man bei der Entwicklung der vertikalen Pharmazentrifuge VBC eingeschlagen. Die Möglichkeiten des Spülens, Waschens, Sprühens, Messens, Analysierens, Schabens, Ausblasens, Absaugens oder gar Flutens sind bei dieser Generation um einiges besser realisiert als noch vor wenigen Jahren der Stand der Technik war. Der besondere Vorteil der Zentrifugen liegt darin, dass viele dieser verschiedenen Funktionsmodule flexibel eingebaut werden können und zwar sowohl bei der ersten Auslegung der Maschine, als auch als Nachrüstung. Damit lässt sich das Reinigungsverfahren an den jeweiligen Produktionsablauf optimal anpassen.
Reinigungsprozeduren prüfen und auswählen
Um Verschmutzungen an Anlagenteilen aufzuspüren, werden gezielte Probenahmen vor und nach erfolgter Reinigungsprozedur durchgeführt. Im PIC-Dokument PI 006 werden mit dem Wisch- oder Swab-Test und dem Spül- oder Rinse-Test zwei Probenahmeverfahren als geeignet angesehen. Ein Vorteil des Swab-Test ist der, dass man ganz natürlich eine Aussage erhält, wo sich die Verschmutzung befindet; z. B. in starken Krümmungen oder Stichleitungen von Rohrsystemen.
Zweckmäßigerweise plant man aber globale Analyseverfahren ein. Beispiele dafür sind die TOC-Bestimmung für die organische Belastung, Leitfähigkeitsmessung für ionische Rückstände und pH-Messung für den Nachweis der Reinigungsmittelrückstände. Diese Analyseverfahren können sogar als online-Messung an oder in der Zentrifuge eingebaut werden. Der Einsatz solcher Analysemethoden bietet sich bei Multifunktionsanlagen an, denn hier muss die Flexibilität so groß sein, dass man oft bei der ersten Inbetriebnahme alle in Frage kommenden Wirk- und Hilfsstoffe noch gar nicht kennt. Es bietet sich also ein Nachrüsten an, was bei dem modularen Konzept der VBC-Konstruktion in den meisten Fällen ohne Rücklieferung ins Herstellerwerk möglich ist.
Passiver Beitrag zur Reinhaltung
So einfach es klingen mag, aber eine gute Zugänglichkeit zur Zentrifuge ist Voraussetzung für die Reinigung und deren Analyse, auch wenn meistens vollautomatische CIP-Systeme eingebaut sind. Diesem Umstand trägt das modulare Design der vertikalen Pharmazentrifuge VBC Rechnung. Die Auslegung der Deckelöffnung, der Position des Auslaufs und des Laufkorbantriebes ist in vielen Varianten und Kombinationen wählbar. Damit ist die Maschine optimal und ohne zusätzliche Aufwendungen an die örtlichen Raumverhältnisse am Aufstellungsort anpassbar. Gebäude- und Anlagenbauer werden dies ebenso zu schätzen wissen wie die Anlagenbetreiber.
Lange Zeit galten nur Horizontalzentrifugen als geeignet zum Einbau in einen Reinraum. Mit der Einführung der VBC erfüllt nun auch eine vertikale Schälzentrifuge alle Voraussetzungen, da der gesamte Antrieb unter der Schwingplatte angeordnet werden kann. Damit lässt sich der Technikbereich vom Reinraumbereich durch eine Membran im Boden/Decke trennen. Diese Aufstellungsart kommt vielen Pharmabetrieben sehr entgegen, da der gesamte Produktionsfluss gravimetrisch vertikal verläuft. Die VBC besetzt somit oft weniger umbauten Raum als eine konventionelle, horizontale Zentrifuge, da diese zusätzliche Reinraumfläche benötigt für das Aufschwingen des Gehäuses und die Zu- und Wegführung der Leitungen vom vertikalen Produktionsfluss in die Maschine.
Ein weiterer wichtiger Punkt im Design der VBC ist die Einteiligkeit von Gehäuse und Grundplatte. Dies erspart viele verschmutzungsanfällige Kanten und Übergänge.
Aktiver Beitrag zur Reinhaltung
Zu den Funktionsmodulen, die zur aktiven Reinhaltung beitragen, gehören die CIP-Düsen. Dabei gilt der Grundsatz: so viele wie nötig – so wenig wie möglich. Gerade bei Multifunktionsanlagen kann sich jedoch herausstellen, dass hier und dort doch noch eine CIP-Düse nötig wäre. Im modularen Konzept der VBC- Zentrifuge ist dies kein Problem, da die CIP-Düsen geflanscht sind und sich deshalb ohne weiteres auch später (im Produktionsbetrieb) nachrüsten lassen. Die Flansche sind mit GMP-konformen Dichtungen versehen.
Ein viel größeres Problem droht dem Produktionsverantwortlichen im Pharmabetrieb aber, wenn das Reinigungsverfahren nachträglich bei einer Produktumstellung von CIP-Reinigung auf Flutreinigung umgestellt werden muss. Auch diese Aufgabe ist mit dem Konstruktionskonzept der VBC leicht zu lösen, da das gesamte Lager- und Dichtungssystem modular aufgebaut ist. Die sogenannte Lager-Cartridge kann als flutbare Version vormontiert werden und gegen die eingebaute Cartridge (im Produktionsbetrieb) ausgetauscht werden und dies alles ohne die gesamte Zentrifuge abbauen zu müssen. Nach dem Umbau ist die gesamte Zentrifuge auf Wunsch bis unter den Deckel flutbar.
Ein weiterer wichtiger Innovationsschritt wurde durch den optionalen Einsatz von Pneumatikantrieben für die Bewegung des Schälapparates und des Deckels erreicht. Dabei wird die Bewegung durch selbsthemmende, präzise Spindelantriebe ausgeführt. Es ist also jegliches Hydrauliköl aus dem Pharmabereich verbannt und ein weiterer Risikofaktor eliminiert.
cav 448

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