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Asymmetrische Synthese

Die Königsdisziplin der Organischen Chemie
Asymmetrische Synthese

Asymmetrische Synthese
Bei der asymmetrischen Synthese muss man sehr behutsam vorgehen. Chirale Vorstufen von Medikamenten werden daher bei bis zu -100 °C in Tieftemperaturreaktoren synthetisiert
Die Arzneimittelbehörden in den USA und der EU dringen auf eine höhere Reinheit bei Medikamenten. Sie wollen Wirkstoffen, die in zwei chemischen Formen vorliegen, nur dann die Zulassung erteilen, wenn in Medikamenten nur die biologisch wirksame Form enthalten ist. Das beschert dem Markt für rein-chirale Wirkstoffe laut Marktstudien ein jährliches Wachstum von mehr als 10 %. Eine Methode, diese Wirkstoffe herzustellen, ist die asymmetrische Synthese.

Wer mit seiner linken Hand in einen Handschuh für die rechte schlüpfen will, erfährt nicht nur etwas über die Besonderheiten von Händen, sondern auch von medizinischen Wirkstoffen. Denn viele Wirkstoffe existieren wie Hände als Bild und Spiegelbild, sie sind chiral. In vielen Fällen hilft aber nur eine der beiden Formen unserem Körper. Die andere Form ist im günstigsten Fall unwirksam – unter Umständen aber extrem schädlich. Deshalb gehen Pharmaunternehmen auf Druck der amerikanischen und europäischen Arzneimittelbehörden verstärkt dazu über, nur noch die biologisch wirksame Form von chiralen Molekülen anzubieten. Nach Untersuchungen von Marktexperten stieg der Anteil dieser rein-chiralen Wirkstoffe von 1985 bis zum Jahr 2000 von sieben auf 33 %. Von allen derzeit in der Entwicklung befindlichen Medikamenten sind 80 % rein-chiral. Die Forscher von Wacker besitzen hierfür einen Werkzeugkasten an Methoden, mit dem sie den optimalen Herstellungsweg austüfteln. Prinzipiell gibt es drei Vorgehensweisen:

  • Das Produkt wird aus einem kostengünstigen chiralen Ausgangsstoff hergestellt, ohne dass während dieses Prozesses die Chiralität verloren geht (Nutzung eines chiralen Pools).
  • Das Produkt wird, zum Beispiel durch Kristallisation, aus einer Mischung unterschiedlicher chiraler Formen aussortiert (Racemat-Trennung).
  • Das Produkt wird mit Unterstützung chiraler Hilfsstoffe gezielt und selektiv aus einer nicht-chiralen Vorstufe hergestellt (Asymmetrische Synthese).
Beispiel Antidepressivum
Der Markt für Antidepressiva lag nach den Berichten von Pharmaanalysten mit knapp 16 Mrd. US$ Umsatz im Jahr 2001 an dritter Stelle hinter Magen-Darm-Mitteln und Cholesterinsenkern. 2004 soll nun ein neuer Wirkstoff auf den Markt kommen. Bei der Vorstufe dazu handelt es sich um einen Aminoalkohol. Das Kohlenstoffatom, an dem die Alkohol-Gruppe gebunden ist, ist ein chirales Zentrum. Zunächst versuchten es die Wacker-Forscher mit einer Racemattrennung. Etwa zwei von drei chiralen Wirkstoffen werden auf diese Weise hergestellt. Eine Racemattrennung funktioniert durch Kristallisation mit einem Hilfsstoff. Dieser liegt selbst in einer von zwei spiegelbildlichen Formen vor und favorisiert daher bei der Kristallisation nur die gewünschte Form des Moleküls. Den richtigen Hilfsstoff finden die Wissenschaftler mit einem automatischen Syntheseroboter, der in kleinen Mengen parallel sehr viele Hilfsstoffe ausprobiert und so eine passende Konstellation herausfindet. Der Aminoalkohol tat den Forschern diesen Gefallen aber nicht. Mit keinem der Hilfsstoffe konnte die gewünschte Händigkeit in ausreichender Menge kristallisiert werden. Leider gab es auch in dem chiralen Pool von Wacker kein für den Aminoalkohol passendes Ausgangsmolekül. Es war daher erforderlich, auf die asymmetrische Synthese zurückzugreifen.
Ein Hilfsstoff zwingt dem Zielmolekül seine Form auf
Im speziellen Fall setzten die Forscher eine Reaktion mit einer organischen Zinkverbindung an. Dazu gaben die Forscher einen Naturstoff, der die Reaktion auf der Stufe des Zwischenproduktes beeinflusst. Der Naturstoff überträgt seine Chiralität bei der Reaktion auf den gebildeten Alkohol. Damit wird ein bestimmter Reaktionsweg zum Produkt bevorzugt, der einen großen Überschuss der gewünschten stereochemischen Form liefert. Der Naturstoff, ein Alkaloid, wird nach der Reaktion zurückgewonnen und kann mehrfach verwendet werden. Damit ist der Herstellungsprozess aber noch nicht beendet. Zwar besitzt das Molekül nun die gewünschte Chiralität an der Alkohol-Gruppe, aber es müssen noch Veränderungen erfolgen, nämlich der Einbau einer Aminogruppe an einer bestimmten Stelle. Dies muss äußerst behutsam erfolgen, damit unter Einfluss von Säuren oder hohen Temperaturen die Händigkeit des Zielmoleküls nicht verloren geht.
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