Flexibles Multireaktorsystem

Dr. Dirk Bublitz

Kostendruck und Wettbewerbssituation zwingen die Firmen zur Effizienzsteigerung und zu einer entsprechenden Ausstattung ihrer Labors. Bestrebungen, die Arbeitsschritte des Screenings von potentiellen Wirkstoffen bzw. der kombinatorischen Chemie mit der Prozessentwicklung und -optimierung zu vereinen, sind wenig sinnvoll, da sich Arbeitsweisen und Abläufe stark unterscheiden. Die Anforderungen und Vorgehensweisen sind so verschieden, dass deren Umsetzung durch unterschiedliche Geräte erfolgen muss. Die Wirkstoffsuche oder die umfangreichen Vielparameter-Screening Tests bei der fraktionellen Versuchsplanung erfordern eine sehr hohe Anzahl von Versuchen, die nur noch mit Liquid-Handling-Plattformen und Syntheserobotern abzuarbeiten sind.

Die Verfahrensentwicklung und -optimierung, die heute immer häufiger durch Softwarepakete zur statistischen Versuchsplanung unterstützt wird, erfordert Geräte, bei denen Mess- und Steuermöglichkeiten von Großanlagen schon im Kleinen vorhanden sind. Die Ähnlichkeit zu den Technikums- und Produktionsreaktoren ist die Grundvoraussetzung für die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf die spätere Produktion. Syntheseroboter können dieses nicht bieten, die möglichen Arbeitsabläufe sind stark limitiert, viele Arbeitsweisen, die in der Synthesechemie üblich sind, können nicht durchgeführt werden.

Ein intelligentes Automatisierungskonzept muss daher anders aufgebaut sein. Zur Bewältigung der Vielzahl notwendiger Optimierungsreaktionen in der Verfahrensentwicklung müssen möglichst mehrere Reaktionen gleichzeitig aber trotzdem unabhängig voneinander gefahren werden. Die freie Wahl der Versuchsparameter wie Dauer, Temperatur, Dosiermengen und -raten, pH-Werte etc. und deren unabhängige Einhaltung in den unterschiedlichen Reaktoren, ist die Voraussetzung für eine universelle Einsetzbarkeit des Systems. Außerdem müssen zur Auswertung der Versuche so viele Messparameter wie möglich zur Verfügung stehen. Die Abhängigkeit des Versuchsergebnisses, beispielsweise der Ausbeute, ist dann anhand der verschiedenen Parameter optimal nachvollziehbar.

Für diese Anforderungen ist auto-Mate ausgelegt. Die bis zu 16 Parallelreaktoren haben mit 25 bis 100 ml eine ideale Größe. Das Volumen ist gering genug, um beispielsweise Kosten für teure Edukte und die spätere Entsorgung einzusparen und den Platzbedarf eines solchen Systems einzugrenzen. Andererseits kann aber während der Reaktionen eine Probenahme erfolgen und das Produkt nach Beendigung der Reaktion aufgearbeitet werden. Durch die eingesetzte Reaktorgröße sind unterschiedliche Sensoren, z. B. pH, Leitfähigkeit oder Trübung, sowie externes Zubehör wie Rückflusskühler oder Destillationsaufsatz nutzbar, wodurch die Ähnlichkeit zum Produktionsprozess gewahrt wird. Austauschbare Rührer unterschiedlicher Geometrie erlauben ein zuverlässiges Durchmischen von Suspensionen oder von Proben mit höherer Viskosität. Die Motorstromaufnahme als Maß für das Drehmoment des Motors gibt über die Viskosität und deren Änderung Auskunft.

Eine Vielzahl verschiedener Dosiervarianten für gasförmige, flüssige und pulverförmige Komponenten stehen zur Verfügung. Exakte Dosierraten und messwertabhängige Dosierungen, beispielsweise zur Konstanthaltung des pH-Wertes, sind dabei selbstverständlich realisierbar. Ein vom Steuerrechner Zeit- oder Ereignis-gesteuertes Probenahmesystem (ASU: Automatic Sampling Unit) ermöglicht die Überwachung der Reaktion durch externe Analysemethoden wie GC oder HPLC. Abbildung 1 zeigt ein System mit vier Reaktoren und zwei dieser Probenahmesysteme.

Zur schnellen Analyse der Ergebnisse bieten sich verschiedene Verfahren der Online-Analytik an. Die Kombination mit spektroskopischen Messtechniken im Bereich UV/VIS-, NIR- und Raman-Spektroskopie erfolgt über faseroptische Sonden und Multiplexer. Für den MIR-Bereich sind Messungen mit Durchflusszellen oder mit speziellen Sonden möglich. Die Kombination mit HPLC und GC hängt von den jeweiligen Gegebenheiten ab, hier sind halbautomatische und automatische Lösungen denkbar. Sollten die Analysengeräte eine Übergabe von Messwerten vorsehen, können dieses Daten in die Steuersoftware übernommen und der Versuchsablauf durch spektroskopische Daten zum Beispiel als Abbruch- oder Dosierkriterien beeinflusst werden.

Die Reaktoren des auto-Mate können optional mit leistungskompensierter Kalorimetrie ausgerüstet werden. Damit stehen schon während der Verfahrensoptimierung wertvolle Erkenntnisse über den Reaktionsverlauf und Daten für das Scaling-up zur Verfügung. Die im Reaktor befindlichen elektrischen Kalibrierheizer sorgen im Zusammenspiel mit der äußeren Beheizung über Wärmeträgeröl für eine konstante Innentemperatur im Reaktor. Wird Wärme durch die Reaktion frei, vermindert sich die benötigte Heizleistung und umgekehrt. Die dabei erreichte Auflösung ist kaum geringer als bei herkömmlichen Reaktionskalorimetern. Somit können Effekte, die zum Beispiel aus unterschiedlichen Dosiergeschwindigkeiten herrühren, schon während der Verfahrensoptimierung näher untersucht werden. Dies führt zu weiteren Zeitersparnissen, da anschließend weniger Versuche im herkömmlichen Kalorimeter zur Bestimmung sicherheitsrelevanter Daten notwendig sind. Abbildung 2 zeigt ein Beispiel, bei dem eine Hydrolyse des zudosierten Reagenz stattfindet.

Die Kurven der Heizleistung zum Aufrechterhalten der Reaktortemperatur verdeutlichen, dass die Wärmefreisetzung unterschiedlich verläuft. Die Daten, die im System jederzeit auch online darstellbar sind, zeigen, dass die Reaktionsgeschwindigkeit mit geringerer Dosierrate abnimmt. Mit einer Auswertung unter Hinzuziehen von Analysedaten kann zum Beispiel leicht der Einfluss von Reaktionsbedingungen auf die Selektivität und die Ausbeute ermittelt werden.

Für Untersuchungen unter Druck, wie zum Beispiel bei Hydrierungen oder zur Katalysatoroptimierung, stehen Hochdruckversionen der Reaktoren zur Verfügung. Ein solcher Aufbau mit vier Reaktoren ist in Abbildung 3 gezeigt. Das Volumen ist hierbei ebenfalls 100 ml, verschiedenen Ausführungen bis 300 bar Druck sind erhältlich. Die Hochdruckdosiersysteme, die sich hinter den Reaktoren befinden, lassen die Dosierung von Flüssigkeiten zu. Selbstverständlich sind auch Gasdosierungen und Druckregelung der Reaktoren unabhängig möglich. Durch das magnetisch gekuppelte direkte Rührwerk ist eine gerade für Hydrier- und Katalysatorreaktionen wichtige, intensive Durchmischung des Reaktorinhalts gewährleistet.

Für eine größere Anzahl von Versuchen bei kleineren Volumina, beispielsweise beim Katalysatorscreening, wurde ein Gerät entwickelt, bei dem mehrere Blöcke von je acht Reaktoren mit 10 ml Inhalt genutzt werden. In jedem Reaktor wird hierbei die Gasaufnahme und die jeweilige Innentemperatur registriert. Das Schema in Abbildung 4 zeigt ein solches System und einen 10 ml Reaktor für 100 bar Arbeitsdruck.

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