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Schritt für Schritt

Planung von biopharmazeutischen Großanlagen
Schritt für Schritt

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Von der Kulturflasche zur großtechnischen Anlage – die Zellkulturtechnologie hat sich in den letzten Jahrzehnten enorm weiterentwickelt. Proteine und Impfstoffe werden heute bereits im Maßstab von mehreren tausend Litern aus Zellen gewonnen. Abgesehen von den Neuentwicklungen müssen bei der Planung einer biotechnologischen Großanlage eine Menge von Faktoren berücksichtigt werden. Hohe Priorität haben die Validierbarkeit der Anlage und die Konformität mit den Bestimmungen von FDA, EMEA oder nationaler Behörden.

Dr. techn. Karin Koller

Der Prozess muss spätestens in der Planungsphase bis ins Detail bekannt sein, um den reibungslosen Betrieb der gesamten Anlage zu gewährleisten. Energetische Berechnungen und ökonomische Überlegungen spielen bei der Planung ebenso eine Rolle wie die Dauer der einzelnen Prozessschritte oder die geometrische Auslegung der Peripherie. Für eine großtechnische Anlage zur Proteinproduktion aus Zellkultur mit sechs Produktionsreaktoren zu je 15000 l müssen beispielsweise insgesamt 18 Bioreaktoren und über 60 Kessel konzipiert, gebaut und nach Fertigstellung betrieben werden.
Der Prozess
Der biotechnologische Prozess besteht aus den in den Bioreaktoren kultivierten Vorkulturen und der in den Produktionsreaktoren durchgeführten Herstellung des Produkts. Für diesen Prozess ist eine große Anzahl von weiteren Prozessschritten notwendig. Diese gliedern sich in einen Upstream- (Herstellung des Rohprodukts) und einen Down-stream-Prozess (Aufarbeitung des Produkts). Der Upstream-Prozess besteht aus der Erzeugung und Bereitstellung des Kulturmediums, der Kultivierung der Zellen und deren Gewinnung. Dafür sind Bioreaktoren, Kessel zur Medienherstellung und für den Medientransfer, Zentrifugen, Geräte zur Filtration und Einrichtungen für den Transfer zum Erntekessel notwendig. Im Downstream-Prozess wird das Produkt mit chromatographischen Methoden gereinigt. Neben Filtern und Chromatographen erfordert dieser Prozess Kessel zur Herstellung und Bereitstellung der Puffer und Einrichtungen für deren korrekten Transfer.
Da die Zellkultur zur Vermeidung von Kontaminationen steril geführt werden muss, werden sämtliche Kessel und alle Transferleitungen sterilisiert. Am Prozessende muss die Anlage in einem CIP-Verfahren (Cleaning in Place) möglichst vollautomatisch gereinigt werden. Jeder Prozessschritt, sei er physikalisch (Heizen, Kühlen, Flüssigkeitstransfer, Sterilisation), chemisch (Reinigung) oder biologisch (Kultivierung), benötigt optimale Bedingungen zum Erreichen der höchstmöglichen Effizienz. Die Durchführung der Sterilisation, des Produktionsprozesses und der Reinigung, die Dimensionierung der dafür notwendigen Geräte und eine sinnvolle Reihenfolge aller Prozessschritte müssen exakt geplant werden. Zeit und Geld sind dabei auch entscheidende Faktoren. Energiebilanzen, beispielsweise für den Verbrauch an CIP-Lösungen, Dampf, Kühl- und Heizflüssigkeit, oder die Auslegung der Klimatechnik geben Aufschluss über die günstigsten Gesamtbedingungen. Zunächst wird jeder Prozessschritt in jedem Kessel einzeln bilanziert, in weiterer Folge müssen auch der gleichzeitige Betrieb mehrerer Anlagenteile und das Zusammenspiel der verschiedenen Kessel und Prozessschritte berücksichtigt werden.
Heizen, Kühlen, Sterilisieren
Die Temperaturregelung ist erforderlich zur Aufrechterhaltung der Kultivierungstemperatur, zur Sterilisation und zur Temperierung von Medien, Puffern und Reinigungsflüssigkeiten. Kessel von über 1 m³ werden indirekt durch Flüssigkeiten temperiert, die durch eine an die äußere Oberfläche des Kessels geschweißte halbierte Rohrschlange gepumpt werden. Bei der Planung der Temperaturregelung müssen Durchmesser und Länge der Rohrschlange, Art und Temperatur der verwendeten Flüssigkeiten, die Flussrate und der Aufbau des Heizkreislaufs genau evaluiert werden. Über den Wärmeübertragungskoeffizienten lassen sich das Design der Wärmetauscher und die Temperaturdifferenz zwischen Heiz- und Kühlflüssigkeiten und dem Medium bestimmen. Bei einer Anlage genügt es nicht, dass der Temperaturkreislauf lediglich darauf ausgerichtet ist, die Kessel in ausreichendem Maße zu temperieren, es muss auch den Kundenspezifikationen Genüge getan werden. Der Prozess wird im Vorfeld auf Effizienz und Rentabilität konzipiert. Dabei sind auch Aufheiz- und Abkühlgeschwindigkeit Kriterien. Zu lange Phasen bis zum Erreichen der Temperatur könnten den Prozess verzögern oder das Produkt schädigen. Anschaffungs- und Betriebskosten sind ebenso zu berücksichtigen wie die Regelgenauigkeit. Gleichzeitig gibt es unveränderliche Faktoren, z. B. regulative Bestimmungen und der zur Verfügung stehende Platz. Bei der Planung des Heizkreislaufs sind die Variablen die Art der Rohrschlange, die Anzahl der Wärmetauscher und die Temperatur der Heiz- und Kühlflüssigkeiten. Hier gilt es, die Balance zwischen Präzision und Geschwindigkeit, Aufwand und Ökonomie zu finden.
Die Sterilisation von Bioreaktoren in Anlagen mit Medienaufbereitung erfolgt in drei Schritten. Zunächst wird der Kessel mit reinem Dampf aufgeheizt und entgast, da die Sterilisationstemperatur nur mit gesättigtem Dampf erreichbar ist. Im zweiten Schritt, der eigentlichen Sterilisation, wird Reindampf in den Reaktor eingeleitet. Das Ausgangsventil wird gepulst, um einen regulierten Druckverlust und das Abfließen von Kondensat zu gewährleisten. In der abschließenden Kühlphase wird das Vakuum mit reiner Luft gebrochen.
Bei der Planung der Anlage werden der Dampfgenerator und die Rohrdurchmesser dimensioniert. Der Wärmeverlust durch Konvektion und Abstrahlung muss in diesen Berechnungen berücksichtigt werden, da die Kessel an der Außenseite an unisolierten Stellen Sterilisationstemperatur und an isolierten Stellen ca. 40 °C erreichen. Eine funktionstüchtige Klimaanlage ist unabdingbar, um die Überhitzung des Produktionsraums während der Sterilisation zu verhindern. Der Wärmeverlust wird als auf Erfahrungswerten basierender Korrekturfaktor in die Kalkulation der Dimension des Dampfgenerators einbezogen.
Ergebnis der Berechnungen des Rohrdurchmessers ist meist ein Wert, für den keine Standardrohre erhältlich sind. Anlagenplaner und -betreiber müssen sich zwischen der nächst größeren und der nächst kleineren Standardgröße entscheiden. In Rohren mit kleinerem Innendurchmesser wird weniger Kondensat gebildet. Andererseits besteht bei höherer Fließgeschwindigkeit erhöhte Korrosionsgefahr und Lärmentwicklung. Abgesehen von diesen direkten Einflüssen auf den Betrieb muss bei der Rohrdimensionierung auch berücksichtigt werden, ob für die gewählten Rohre geeignete Ventile erhältlich sind.
Cleaning in Place
Die Reinigung hat bestimmungskonform und nach Möglichkeit vollautomatisch abzulaufen. Die Reinigungslösungen werden in der CIP-Anlage hergestellt und temperiert und dann zu den jeweiligen Kesseln gepumpt. Korrekte Mischung der Reinigungslösungen, Bewertung der Vollständigkeit der Reinigung und des Reinigungsmittelrecyclings erfolgt über die Messung von TOC (Total Organic Carbon), Leitfähigkeit und pH-Wert. Der Reinigungsprozess wird mit einer Reinstwasserspülung und dem Ausblasen der Kessel und Leitungen mit sauberer Luft beendet. Da die Reinigung jedes Kessels und aller produktberührten Rohrleitungen erforderlich ist, muss die CIP-Anlage richtig dimensioniert, und alle Transferverbindungen zwischen CIP-Anlage und den jeweiligen Kesseln sinnvoll angelegt werden. Nur so kann eine effiziente und zeitsparende Reinigung gewährleistet werden. Hydromechanik, Temperatur, chemische Zusammensetzung und Zeit sind dabei die Hauptfaktoren.
Die hydrodynamischen Effekte beeinflussen das Design der CIP-Anlage selbst, der Versorgungseinheiten, der Rohrleitungen und der Reinigungsdüsen. Die Dimensionierung der Rohre hat wiederum Einfluss auf die Flussrate, die hoch genug sein muss für die vollständige Reinigung. Bei hohen Flussraten muss dem Druckverlust in den Leitungen entgegengewirkt werden.
Gleichzeitigkeit und Interaktion
Der Maximalverbrauch aller Versorgungsenergien während des Prozesses wird für die Dimensionierung der entsprechenden Geräte bestimmt. Mehrere Reaktoren und Kessel arbeiten zu jedem Zeitpunkt gleichzeitig. Der O2-, N2- und CO2-Bedarf wird ausschließlich von den Begasungsraten in den jeweiligen Kesseln bestimmt. Der Luftverbrauch ist nicht nur abhängig von der Begasung, sondern auch vom Vakuumbrechen nach der Sterilisation. Für den CIP-Prozess und die Sterilisation muss jeweils bekannt sein, wie viele Reaktoren gleichzeitig gereinigt bzw. sterilisiert werden. Dies sind nur einige Beispiele der zu berücksichtigenden Interaktionen.
Ein Zeitplan für den gesamten Prozess wird bereits in der Planungsphase erstellt. Gleichzeitigkeiten und Interaktionen der Kesseloperationen sind auf diesem Plan sofort ersichtlich. Sie fließen in die Dimensionierung der Gasversorgung, der Klimaanlage, des Dampfgenerators und der Pumpen ein. Der Druckverlust in den Wärmetauschern oder in den Rohrleitungen während des Betriebs, verursacht durch Armaturen, Winkel, Reduzierstücke oder Rauheiten, spielt dabei eine wesentliche Rolle. Die Pumpen müssen so gebaut sein, dass sie den Anforderungen des jeweiligen Kreislaufs standhalten können.
In Abhängigkeit der Gleichzeitigkeit von Operationen wird nicht nur die Geometrie der Transferleitungen konzipiert, sondern auch deren Verbindungen mit den jeweiligen Kesseln. Zu entscheiden ist, ob die Schnittstelle z. B. der CIP-Anlage mit den Bioreaktoren über ein Transferpanel oder eine Transfergruppe realisiert wird. Diese Entscheidung beeinflusst den Automatisierungsgrad, die Anzahl der gleichzeitig zu reinigenden Reaktoren, die Rohrgeometrien und in direktem Zusammenhang damit auch die Betriebssicherheit.
cav 434

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