Schneller zum Produkt

Dr. Thomas Lemke

Die Entwicklung neuer Produkte in der chemischen und pharmazeutischen Industrie erfordert eine Vielzahl an Schritten, deren Umsetzung sehr unterschiedliche Anforderungen an die Geräte und Anlagen stellen. Beim ersten Schritt – dem High Throughput Screening (HTS) – müssen Kleinstmengen sehr vieler Substanzen untersucht werden, um deren Eignung zu testen. Sind die Zielverbindungen identifiziert, werden in einem gezielten Screening verschiedene Prozessparameter (Reaktionswege, Lösemittel, Konzentrationen etc.) gesucht, die dann in der Verfahrensentwicklung und -optimierung zum endgültigen Syntheseprozess verfeinert werden. Anschließend ist es erforderlich, den Scale-up-Schritt in Labor- und Pilotanlagen durchzuführen, bevor dann der neue Wirkstoff in die Produktion gehen kann.

Diese neuen Technologien im Kreislauf der chemisch-pharmazeutischen Wirkstofffindung, hier insbesondere die automationsintensiven Technologien wie Kombinatorische Chemie, Automatisierte Synthese und das Hochdurchsatz-Testen, sind mittlerweile in vielen Firmen etabliert. Nahezu alle forschenden Unternehmen verwenden sie zur zeitoptimierten, kostengünstigen und effizienten Wirkstofffindung.

Alle weiteren Arbeitsschritte, speziell die traditionelle organische Synthese, werden jedoch häufig noch auf herkömmliche Weise in klassischen Glasapparaturen umgesetzt. Doch auch diese Schritte lassen sich durch geeignete Systeme automatisieren, d. h. wertvolle Zeit kann für die Produktentwicklung eingespart werden. Durch unterschiedlichste Anforderungen – abgestimmt auf die jeweilige Chemie – sind hierzu anwenderspezifische, modulare Systemlösungen gefragt. Die Anforderungen reichen von Systemen mit geringen Volumina zum Screening von Reaktionen oder Lösemitteln über Parallelsynthesesysteme zur Verfahrensoptimierung bis hin zu klassischen automatischen Laborreaktoren mit Volumina von 1 oder 2 Liter. Im folgenden werden Anforderungen und Lösungsmöglichkeiten der jeweiligen Bereiche diskutiert und vorgestellt. Unter Automatisierter Synthese ist hier die Parallelsynthese zu verstehen, die entweder nahezu vollständig parallelisiert oder aber sequenziell durchgeführt wird und zu individuellen, chemisch einheitlichen Produkten führt.

Nach den ersten Schritten in der Wirkstoffforschung oder der kombinatorischen Chemie, z. B. dem High Throughput Screening, sind weitere Screening-Schritte notwendig, die mit einer weitaus geringeren Anzahl von Substanzen durchgeführt werden. Hierzu wurden von C3-Analysentechnik unterschiedliche Reaktionsblöcke, z. B. InnoBloc6, InnoBloc70 oder MultiBloc entwickelt (Bild 1), deren einzelne Reaktorplätze je nach verwendetem System und den gegebenen Anforderungen sowohl einheitlich als auch separat gerührt und temperiert werden können. So können beispielsweise alle Gefäße mit individuellen Temperaturen zwischen -70 und +200 °C (in Abhängigkeit vom verwendeten Thermostaten) und variablen Rührgeschwindigkeiten von 100 bis 1200 min-1 gefahren werden. Die Reaktionsvolumina bewegen sich je nach verwendeten Reaktionsgefäßen im Bereich 20 bis 500 ml, es stehen bis zu 10 Reaktorplätze parallel zur Verfügung. Für die Aufnahme unterschiedlich großer Reaktionsgefäße existieren verschiedene Adapter (Bild 1), die auch auf kundenspezifische Abmessungen angepasst werden können. Mit diesen Systemen können dadurch z. B. Synthesewege, Reaktionstemperaturen oder verschiedene Lösemittel gescreent werden. Außerdem finden diese Reaktionsblöcke auch ihren Einsatz in der Synthese von Startbausteinen (Building Blocks).

Sind mögliche Synthesepfade identifiziert, ist eine detaillierte Verfahrensentwicklung und Optimierung notwendig. Hierzu müssen die Reaktionsbedingungen möglichst exakt einstellbar und eine gute Reproduzierbarkeit gewährleistet sein. Für eine möglichst effiziente und kostengünstige Bearbeitung bietet sich ebenfalls eine automatisierte und parallele Durchführung an. Kompakte Arbeitsstationen wie das InnoGram (Bild 2) ermöglichen dem Anwender die vollautomatische parallele Durchführung von bis zu acht Reaktionsansätzen, jeweils mit 100 bis etwa 450 ml Reaktionsvolumen. Bei einer zwei- bis dreimaligen Bestückung pro Woche werden hiermit im Jahresdurchschnitt bis zu 1000 Startbausteine pro Maschine synthetisiert. Dies erfolgt aufgrund der Kompaktheit des InnoGrams in einem modernen Standard-Chemieabzug. Das Synthesesystem wird mit Hilfe der eigens entwickelten Steuerungssoftware InnoSoft betrieben, die auf einem im Gerät integrierten, netzwerkfähigen Industrie-PC für Windows-basierte Betriebssysteme installiert ist. Auf Wunsch lässt sich auch ein externer PC betreiben. Die Software kann auch offline zur Synthesevorbereitung oder zur Auswertung der Protokolldateien betrieben werden.

Einfache und komplizierte Syntheseabläufe, wie z. B. automatisierte Addition von Lösemitteln und Reagenzien, Regelung von Temperatur (-50 bis max. +170 °C), Steuerung von zeitlichen Abläufen für eine erfolgreiche Chemie in Lösung (homogene Phase) und auch an fester Phase, werden mit wenigen trivialen Schritten umgesetzt.

Das Automationskonzept ist den sich häufig wechselnden Syntheseanforderungen angepasst. So kommen ausschließlich Glasreaktionsgefäße zum Einsatz. Neben der eigentlichen Synthesedurchführung kann eine semiautomatische oder vollautomatische Flüssig-Flüssig-Extraktionseinheit integriert werden, so dass nach erfolgter Synthese ein für die Evaporation des Lösemittels vorbereitetes extrahiertes Rohprodukt zur Verfügung steht. Für weniger komplexe Aufgaben existiert auch eine semiautomatische Synthesestation – das SemiGram (Bild 3).

Nachdem die Reaktionsbedingungen bekannt sind, werden automatisierte Laborreaktoren eingesetzt, um das Scale-up zum Prozess durchzuführen. Die Systeme InnoProcess und InnoProcess Upscale können nach Anwenderwunsch mit automatischen Feststoff-, Gas- und Flüssigkeitsdosierungen ausgestattet werden (Bild 4). Die Temperierung erfolgt allein über einen am Reaktor angeschlossenen Umlaufthermostaten oder in Kombination mit einer elektrischen Heizung.

Eine exakte Reaktionsführung und Steuerung erfordert den Einsatz verschiedener Sensoren. Neben den klassischen Messungen von Temperatur, Druck und Rührerdrehzahl sind die unterschiedlichsten Parameter in der Software erfassbar. Mit angekoppelter Online-FTIR-Spektroskopie sind Reaktionsverläufe direkt am Bildschirm verfolgbar, und Entscheidungen über den Reaktionsverlauf können direkt getroffen werden. Die Steuersoftware erlaubt dabei einen direkten Eingriff in laufende Versuche, um zum Beispiel Reaktionsschritte zu verkürzen, Temperaturen zu ändern oder Dosierungen abzubrechen. Auf Wunsch ist die Einbindung spezieller Mess- und Sensorsysteme durch das Baukastenprinzip der Steuersoftware innerhalb kurzer Zeit realisierbar.

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