Anlagen und Verfahren für die Produktion von Ophthalmika

Die sind was für’s Auge

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Ophthalmika sind Arzneimittel, die direkt am Augapfel, auf die Bindehaut oder im Bindehautsack appliziert werden. Sterilität ist in diesem sensiblen Bereich oberstes Gebot, die Einhaltung der strengen cGMP-Richtlinien für sterile Pharmazeutika ein Muss. Ein amerikanischer Hersteller solcher Augenheilmittel setzt dazu seit fünf Jahren auf die Verfahrenstechnik von FrymaKoruma.

Die Autoren: Joachim Stoye Product Manager, Romaco FrymaKoruma Marco Schweizer Product Manager, Romaco FrymaKoruma

Eine US-Road-Show von Romaco vor sieben Jahren hatte den Pharmakonzern überzeugt. Es folgten Aufträge über eine Ringspaltkugelmühle und mehrere Dinex-Vakuumprozessanlagen. Während der dreimonatigen Rundreise wurde die FrymaKoruma-Crew bei 54 Unternehmen in 14 US-Bundesstaaten vorstellig. Die Fahrt führte unter anderem durch New York, Florida, Texas, Illinois und Ohio. Über 65 Versuche wurden auf vier Rädern durchgeführt.
Die Präsentation der Ringspaltkugelmühle CoBall-Mill hat das US-amerikanische Unternehmen, einen der weltweit größten Hersteller für Ophthalmika, überzeugt. 2008 wurde die erste Mühle dieses Typs zur sterilen Produktion von Augenheilmitteln in die USA geliefert. Es folgten weitere Aufträge über mehrere Vakuumprozessanlagen der Baureihe Dinex. Im Mai dieses Jahres wurde die zweite Dinex 700 installiert; der Bau einer weiteren Anlage wird derzeit verhandelt. Im Vorfeld wurden die entsprechenden Rezepturen für Augensalben, -cremes und -tropfen im Prozesstechnologie- und Schulungszentrum ProTec von FrymaKoruma in Neuenburg getestet. Das ProTec bietet Kunden die Möglichkeit, Versuchsreihen durchzuführen und Verfahren zu optimieren. Mit der Dinex-Technologie kann das US-Pharmaunternehmen seine Batchzeiten zukünftig um mehr als das Zehnfache verkürzen.
Die Vakuumprozessanlagen von FrymaKoruma eignen sich aufgrund ihres Gesamtkonzepts insbesondere für sterile Verfahren. Da Ophthalmika direkt am Augapfel, auf die Bindehaut oder im Bindehautsack appliziert werden, müssen bei der Herstellung die strengen cGMP-Richtlinien (Current Good Manufacturing Practices) für sterile Pharmazeutika strikt eingehalten werden. Die Auflagen beziehen sich zum einen auf die Maschine selbst und zum anderen auf das Herstellungsverfahren. Bei der Sterilisation der Anlage wird die Maschine mit heißem Dampf durchströmt und anschließend getrocknet. Dabei sind sämtliche produktberührenden Oberflächen, Rohrleitungen und Filter zu sterilisieren.
Exakte Temperierung
Auch die Produkte, in diesem Fall die Augenheilmittel, müssen während des Herstellungsverfahrens sterilisiert werden. Durch gezieltes Erhitzen lassen sich sämtliche Keime und Mikroorganismen abtöten. Die Standardwerte für die In-situ-Sterilisation liegen bei konstanten 121 °C über einen Zeitraum von mindestens 12 min. Speziell für diese Ophthalmika werden Temperaturen von 124 °C mit einer Toleranz von ±2 °C über eine Dauer von mindestens 20 min vorgeschrieben. Diese Auflage erfordert absolute Prozesskontrolle. Sechs unabhängige Messsysteme überwachen und steuern kontinuierlich die Temperatur im Behälter und Deckel, in den Umlauf- und Rohrleitungen sowie im Sterilfilter der Vakuumprozessanlage. So wird eine homogene Temperierung der Produktmasse zu Sterilbedingungen gewährleistet. Voraussetzung ist eine gute Durchmi- schung des Produkts. Das Abstreifrührwerk an der Behälterinnenwand und das gegenläufige Rührwerk im Zentrum des Behälters verteilen das Produkt schnell und gleichmäßig. Dies sorgt für einen effizienten Wärmeaustausch. Über den doppelwandigen Druckbehälter werden die Ophthalmika gemäß den Sterilanforderungen erhitzt. Gleichzeitig darf die Rezeptur nicht überhitzen, da sonst die aktiven Wirkstoffe zerstört würden. Dieses kleine Temperaturfenster gilt es technologisch zu meistern. Die Vakuumprozessanlagen von FrymaKoruma erweisen sich in dieser Hinsicht äußerst zuverlässig. Aufgrund ihrer Scale-up-Fähigkeiten bietet die Dinex-Serie höchst reproduzierbare Prozesse für alle Baugrößen.
Enges Kornspektrum
Im Bereich der Nassvermahlung eignet sich speziell die CoBall-Mill für sterile Anwendungen. Generell wird dieser Mühlentyp zur Produktion von Partikelgrößen im Mikrometerbereich eingesetzt. Gerade bei der Herstellung von Augenheilmitteln kommt es darauf an, sehr kleine Korngrößen in einem engen Spektrum zu erzeugen. Schwankungen der Partikelgrößen sollten möglichst vermieden werden, da sie die Produktqualität mindern und ein potenzielles Verletzungsrisiko fürs Auge darstellen. Dank ihres sehr engen Mahlspalts erreicht die Ringspaltkugelmühle ein überaus homogenes Zerkleinerungsergebnis.
Bei der Verarbeitung von Ophthalmika ist der Mahlraum mit Mahlkugeln aus verschleißarmen keramischen Werkstoffen befüllt. Diese bewegen sich kontrolliert durch den Spalt zwischen Rotor und Stator und werden durch ein internes Rückführsystem im Mahlraum zirkuliert. Dabei zerkleinern sie das Produkt mit Hilfe von Druck-, Prall- und Schneidkräften. Dank der Geometrie des Prozesswerkzeugs werden die Zerkleinerungskräfte direkt ins Produkt eingetragen. Zusätzliche Hilfsmittel wie Stifte, Scheiben oder weitere Beschleunigungselemente sind nicht nötig.
Am Mühlenaustrag werden die Mahlperlen über ein dynamisches Sieb vom Produkt getrennt. Die Reinigung erfolgt vollautomatisch mit CIP (Cleaning in Place) und SIP (Sterilisation in Place). Während des Prozesses können die Mahlkugeln im Mahlraum verbleiben und dort gereinigt werden. Das spart Zeit, Energie und Kosten.
Energieeffizienter Wärmeaustausch
Darüber hinaus ermöglicht das Design des Mühlengehäuses eine effektive Kühlung. Aufgrund der starken Zerkleinerungskräfte bilden sich während der Nassvermahlung stets hohe Temperaturen. Diese gilt es, prozessimmanent zu kontrollieren. Bezogen auf das Mahlraumvolumen bietet die Ringspaltkugelmühle die größtmögliche Wärmeaustauschfläche. Kühlkanäle im Rotor, Stator und Mühlendeckel regulieren kontinuierlich die Temperatur des Produkts. Hier erweist sich das System als höchst energieeffizient. So kann die Eintrittstemperatur des Produkts während des Mahlprozesses sogar noch gesenkt werden. Daher lassen sich wärmesensitive Inhaltsstoffe jederzeit sicher und schonend verarbeiten.
Darüber hinaus erfüllen die Technologien von FrymaKoruma die Kriterien der Nachhaltigkeitsinitiative Blue Competence des VDMA (Verband Deutscher Maschinen- und Anlagenbauer). Ziel ist die Reduktion des allgemeinen Rohstoff- und Energieverbrauchs während des Produktionsprozesses.
prozesstechnik-online.de/cav0912446
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