Aseptische Abfüllung

Regulierungsbehörden kontrollieren Pharmadienstleister weltweit. Für jeden Markt gelten spezifische Anforderungen. Zudem verlangen Arzneimittelhersteller immer stärker nach individuell auf ihre Bedürfnisse zugeschnittenen Lösungen. Die Herausforderung: Pharmadienstleister müssen nicht nur zuverlässige Verfahren für die aseptische Abfüllung bieten, sondern Pharmaunternehmen auch durch Produktionstechnologien unterstützen, die wirtschaftlich effizient und effektiv sind.

Für die hochwertige aseptische Abfüllung von Medikamenten werden bislang weitestgehend zwei unterschiedliche Technologien eingesetzt: Isolatoren und Restricted-Access-Barrier-Systeme (RABS). Isolatoren gelten gemeinhin als die beste Lösung hinsichtlich des erreichbaren Sterilitätsniveaus. RABS ermöglicht hingegen einen schnelleren Produktwechsel und gilt als das flexiblere der beiden Systeme auf vergleichbarem Sterilitätsniveau.

Es ist davon auszugehen, dass internationale Arzneimittelzulassungsbehörden in Zukunft Grenzwerte fordern werden, die mögliche mikrobiologische Kontaminationen komplett ausschließen. Unternehmen, die mit Isolatoren arbeiten, können diese Vorgaben bereits jetzt großteils einhalten. Isolatoren müssen jedoch nach jeder Charge sowie nach jedem Produkt- und Formatwechsel umfassend dekontaminiert und neu vorbereitet werden, um sichere Abläufe zu ermöglichen. Dies zieht vergleichsweise lange Standzeiten nach sich. Produktionsanlagen müssen zukünftig jedoch schnell und flexibel produzieren können. Dekontaminationsprozesse und Rüstvorgänge rücken deshalb immer stärker in den Vordergrund.

Bewährte offene, passive RABS-Anlagen bilden die technische Grundlage des optimierten RABS-Konzepts. Sie verfügen über keine eigene Lüftungstechnik und werden über die Lüftung des Reinraums betrieben. Weil die Schutzeinhausung den Produktionsbereich nicht so geschlossen vor der äußeren Umgebung abgrenzt, wie es etwa bei Isolatoren geschieht, müssen RABS-Anlagen in höherklassige Reinraumklassen integriert werden.

Zwar ist das Sterilitätsniveau bei Isolatoren durch die automatische Dekontamination sicherer als bei herkömmlichen RABS-Anlagen mit manueller Desinfektion, doch dafür arbeiten Restricted-Access-Barrier-Systeme flexibler. Die hohe Flexibilität ist vor allem den kürzeren Standzeiten geschuldet.

Die Herausforderung ist also: eine Abfüllung, die sehr flexibel und zugleich sehr sicher ist. Eine mögliche Lösung ist daher eine Methode, die die Vorteile beider Technologien miteinander verbindet – das optimierte RABS-Konzept.

Die wesentliche Neuerung des optimierten RABS-Konzepts: Der Reinraum einschließlich des RABS wird vollautomatisch mit Wasserstoffperoxid (H2O2) dekontaminiert. Die Dekontamination kann nach jeder Charge erfolgen. Im Gegensatz zur Wisch- und Sprüh-Desinfektion schafft dieser Ansatz eine größere Absicherung vor mikrobiologischen Kontaminationen. Im Hinblick auf die Keimbelastung kann gleichzeitig eine höhere Sicherheit als im Isolator erreicht werden, da z. B. auch am aseptischen Rüstvorgang bei geschlossenen Bar-rieretüren festgehalten wird.

Das optimierte RABS-Konzept verringert die Einwirkzeit des Dekontaminationsmittels und letztlich die Standzeiten der Abfüllanlage. So wird eine wesentlich kürzere Dekontamination der Reinraumbereiche für RABS-Anlagen möglich.

Das optimierte RABS-Konzept ist ein geschlossenes, vollautomatisches und in die Reinraumtechnik integriertes Vernebelungssystem. Das H2O2 wird nicht über die Klimaanlage in den Reinraum eingebracht. Es wird zudem größtenteils über ein separates Abluftsystem entsorgt. Ein in die Reinraumwände integriertes Edelstahlleitungssystem vernebelt die H2O2-Lösung über festinstallierte Zweistoffdüsen an Decken und Wänden in die Reinraumbereiche der Klassen ISO 5 und 7.

Nach aktuell insgesamt drei Stunden – für heutige Standards unvergleichlich schnell – ist der Prozess abgeschlossen. Anschließend können unverzüglich die Produktionsvorbereitungen und die aseptische Rüstung des Reinraums beginnen.

Das optimierte RABS-Konzept erreicht Sicherheits- und Qualitätsstandards, die die current Good Manufacturing Practice (cGMP) übertreffen und dabei konkurrenzfähig mit der Leistung von Isolatoren sind.

Die kürzere Standzeit macht den Prozess nicht nur effizienter, sondern verbessert auch die Overall Equipment Effectiveness (OEE) um bis zu 30 % im Vergleich zur Isolatortechnik. Für die optimierte OEE sind vor allem die besonderen Bedingungen beim Betrieb von RABS-Anlagen sowie das vollautomatische Dekontaminationsverfahren verantwortlich. Insgesamt lassen sich beim optimierten RABS-Konzept die Nach- und Vorbereitungsschritte in der Produktion etwa um die Hälfte der Zeit reduzieren.

Die Herausforderungen für die Zukunft richten sich vor allem auf drei Aspekte des optimierten RABS-Konzepts: die Dekontaminationsdauer, die Messung der H2O2-Restkonzentrationen und den aseptischen Transfer von sterilisierten Materialien.

Höchstes Ziel war es, die Dekontaminationsdauer auf weniger als vier Stunden zu verringern. Das gelang vor allem durch das Einbringen von Aktivkohlefiltern, die katalytisch auf die Zersetzung des H2O2 wirken. Ein weiteres Ziel ist es, die Restkonzentration des H2O2 online während jeder Charge zu messen. Absorptions- und Desorptionsstudien sollen hier Auskunft darüber geben, welche Materialien in den Reinräumen H2O2 absorbieren und wieder abgeben – und damit bestimmte Produkte negativ beeinflussen können. Der Transfer von sterilisierten Materialien wird über gängige Andock-Konzepte gelöst, die auf den heutigen Transfermöglichkeiten aller vorsterilisierten Systeme und Materialien beruhen.

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Vice President Produktion, Vetter Pharma-Fertigung