Die zunehmende Toxizität von neuen Wirkstoffen bei gleichzeitig hoher Wirksamkeit sorgt für eine hohe Nachfrage an Containment-Lösungen. Die Folge ist, dass die gesetzlichen Vorschriften, sei es nun durch die FDA, die Berufsgenossenschaften Gesundheit und Sicherheit, durch GMP-Vorgaben oder ATEX-Richtlinien, immer strenger werden. Damit wird die tägliche Praxis für den Anwender jedoch nicht unbedingt leichter. Aus Unsicherheit und mangelndem Wissen wird daher häufig eine Lösung gewählt, die zwar sehr sicher scheint, aber im Alltag schlicht unpraktisch ist.
Kontaminationen einordnen
Um ein effektives Containment durchzuführen, müssen Pharmazeutikahersteller wissen, vor was sie Bediener und Produkt eigentlich schützen wollen. Hier sind die Oberflächen- und die Luftkontamination zu nennen, wobei die Luftkontamination die wichtigere Größe in Bezug auf das Containment ist.
Die wichtigste Kennzahl, neben dem OEL (Occupational Exposure Limit – Menge eines Stoffes, die ein Mensch pro Arbeitstag aufnehmen darf) und dem STEL (Short Term Exposure Limit – maximale Kurzzeitkonzentration), ist der OEB (Occupational Exposure Band). In diesem Wert werden quasi verschiedene OEL-Bereiche zusammengefasst, um die Festlegung von Containmentstrategien zu erleichtern. Der Bereich des Containment beginnt ab OEB 4, also einem Wert unter 10 µg/m3.
Weitere wichtige Kennzahlen für die Bewertung von Containment-Strategien sind u .a. der LTTWA (Long Term Time Weighted Average – durchschnittliche Konzentration eines Wirkstoffs pro Kubikmeter, die ein Bediener in einer Schicht aufnimmt) und der SSTWA (Short Term Time Weighted Average – durchschnittliche Konzentration eines Wirkstoffs, der ein Operator kurzzeitig ausgesetzt ist).
Notwendige Risikoanalysen
Bei einer Risikoanalyse muss jeder einzelne Emissionspunkt im Hinblick auf das Risiko und die Häufigkeit der Exposition bewertet werden. Neben dem OEL wird auch der STEL für eine vollständige Risikobewertung benötigt. Es lohnt sich, diese Berechnungen genau durchzuführen. Gleiches gilt bei der Wahl des Risikofaktors, der individuell festgelegt wird, um Effekte wie Verschleiß oder Fehlbedienung Rechnung zu tragen.
Erschwerend kommt hinzu, dass zu dem Zeitpunkt, zu dem die Anlage errichtet wird, in der Regel viele Daten noch nicht verfügbar sind, etwa der OEL, der STEL, die Anzahl der Emissionspunkte und Ereignisse sowie die Konzentration des Wirkstoffes. Aufgrund der fehlenden Angaben neigen viele Betreiber zu einem „Overdesign“ der Containment-Anlagen. Hier liegt großes Potenzial für Kosteneinsparungen.
Übergabestellen eliminieren
Befüll- und Entleerschnittstellen sollten soweit wie möglich eliminiert werden. Dies gelingt etwa mit dem Single-Pot-System von Diosna. Darin wird das Mischen, die Granulierung und die Trocknung in einem System umgesetzt. Die Mischbehälter sind dazu doppelwandig ausgeführt und mit speziellen Wellendichtungen für den Vakuumbetrieb ausgestattet. Der Stand für die Vakuumpumpe sowie Heiz-/Kühlgeräte befinden sich im technischen Bereich.
Ist dies technisch nicht möglich, müssen die Rohrleitungen zu den vor- und nachgeschalteten Geräten geschlossen gehalten werden. Bei Diosna wird dies beispielsweise im Granulationssystem CGS mit WIP-System umgesetzt. Die Anlage enthält einen integrierten Containermischer, der mittels Vakuum beschickt wird und damit bereits inhärent sicher ist. Der integrierte Containermischer dockt den Container an den Aktivteil der Doppelklappe an und übernimmt die Endmischung mit der äußeren Phase für die Tablettierung. Der Freifallmischer ist in die Anlagensteuerung integriert und damit auch in das Batch-Reporting.
Dennoch sollte man sich immer wieder bewusst machen, dass es kein „Total Containment“ gibt. Offene Flanken entstehen etwa beim Einbringen der Rohstoffe und dem Entnehmen des Endproduktes. Vor allem beim Abkoppeln kommt es immer wieder zu Expositionen, die sich auch durch Dichtungen nicht bis auf Null reduzieren lassen, selbst dann nicht, wenn Glove-Boxen und Rapid-Transfer-Systeme ins Spiel kommen. Hier werden zwar die Expositionen auf ein absolutes Minimum reduziert, der apparative Aufwand ist aber ungleich höher.
Was mitunter nicht sofort im Blickpunkt steht: Wie sieht es mit der Staubdichtigkeit/Integrität der Anlage unter anormalen Betriebsbedingungen aus? Was geschieht etwa bei einer Explosion oder bei einem Ausfall der Versorgungsanlagen, z. B. für Wasser, Energie oder Druckluft? Explosionsgeschützte Anlagen, aufblasbare Dichtungen in ausfallsicherer Ausführung oder elektronische/mechanische Sicherheitsverriegelungen stellen hier gute Lösungen dar.
Single-Use-Systeme für Kleinmengen
Alternativ können Anwender Single-Use-Systeme für die Übergabepunkte verwenden. Dafür sind nicht nur die Investitionskosten geringer, auch Reinigung, Validierung und Wartung gestalten sich einfacher. Wegen der Einwegmaterialien sind aber die Betriebskosten höher und der Prozess lässt sich nicht vollständig automatisieren. Daher ist diese Lösung vor allem für die Zugabe von kleinen Mengen (bis zu 5 kg) interessant oder wenn man nur gelegentlich unter Containment-Bedingungen arbeiten muss.
PAT anstelle von Stichproben
Bei der Probenahme haben sich PAT (Process Analytical Technology)-Lösungen als ideal für Containmentsysteme herausgestellt. Die FDA sieht diesen Ansatz aber noch eher als Ergänzung zu bestehenden Systemen. Aktuell ist PAT zudem mit hohen Kosten und die Validierung der Lösungen meist mit viel Arbeit verbunden. Hinzu kommt die fehlende Erfahrung. Dies führt bei Anwendern zu einem zögerlichen Einsatz.
Fazit: Containment gilt als die sicherste Lösung für Anlagen in der Pharmaindustrie. Jedoch ist der apparative Aufwand hoch und die Bedienung oft mühsam. Containment ist kein nice-to-have, sondern für den Bediener eher erschwerend und reduziert insgesamt die Flexibilität. Daher lohnt es sich, einen pragmatischen Ansatz zu suchen. Durch eine vernünftige Risikobeurteilung lassen sich nicht nur Kosten einsparen, sondern auch die spätere tägliche Arbeit erleichtern.
Diosna Dierks & Söhne GmbH, Osnabrück
Autor Michael Benjamin
Head Technologie/DIOLab,
Diosna
Autor Ibrahim Alsaleh
Area Sales Manager,
Diosna
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