Das Doppelprojekt

Der Autor: Jürgen Schäfer Geschäftsführer, Optima Pharma

Die Verarbeitung der Fertigspritzen erfolgt bei diesem Hersteller vollautomatisch. Bereits der Debagger befindet sich in einer druckgeregelten open-RABS-Zone. Er schneidet zunächst den Folienbeutel auf, in dem sich die genesteten Spritzen befinden, und entfernt den Folienabschnitt. Die Tubs werden dann zur Oberflächendekontamination durch den E-beam-Tunnel von Metall+Plastic geführt. Dieser Schritt sichert die äußere Sterilität der immer noch verschlossenen Tubs und senkt so das Risiko einer versehentlichen Kontamination des Füllbereichs. Innerhalb der Füllmaschine zieht ein Roboter die Tyvek-Folie vom Tub ab.

Die Füllstation ist als Wechseleinheit aufgebaut. Je nach Produkt kommen Rotationskolbendosierpumpen, Peristaltikpumpen oder ein Zeitdruckfüllsystem zum Einsatz. Eine IPC-Station prüft die Füllgewichte und optimiert die Füllgenauigkeit über eine statistische Auswertung der Gewichte. Nach dem Stopfensetzen werden die genesteten Spritzen wieder zurück ins Tub gesetzt und einem Paternoster übergeben. Bei positiver Kontrolle erhalten die Spritzentubs einen Aufdruck, der wiederum vom Barcodeleser überprüft wird.

In der Ausgestaltung des Füllsystems hatte Optima Pharma insbesondere auch gelartige, biopharmazeutisch hergestellte Produkte zu berücksichtigen. Zum Einsatz kommt eine Inova-H6-10-Füll- und -Verschließmaschine. Temperatursensibilität, die Empfindlichkeit gegenüber Scherkräften, eine erforderliche Homogenisierung sowie die Stabilisierung der Arzneimittel sind Faktoren, die bei Abfüll- und Verpackungsprozessen der biopharmazeutischen Arzneimittel zu berücksichtigen sind. Bei den hochviskosen Produkten galt es zudem, Lufteinschlüsse bei der Abfüllung zu verhindern: Die Füllgenauigkeit wäre möglicherweise nicht ausreichend. Gleichzeitig ist bei sehr hochpreisigen Arzneimitteln die Überfüllung keine Option für den pharmazeutischen Hersteller. Daher ist die Füllgenauigkeit, welche Voraussetzungen auch immer ein Produkt mit sich bringt, von immensem Interesse.

Das Füllen unter Vakuum, mit dem sich die Blasenbildung verhindern lässt, wird meist mit Rotationskolbenpumpen praktiziert. Eine andere Maßnahme wäre eine thermische Entgasung des Produkts gewesen, was wegen der Produkteigenschaften jedoch nicht infrage kam. Speziell konzipierte Füllnadeln konnten schließlich zur Problemlösung beitragen. Zudem werden heute die Spritzenstopfen unter Vakuum gesetzt, zunächst eine weitere Herausforderung, die jedoch auch Vorteile hat.

Die Kunst bei der Verarbeitung viskoser Liquida unter Vakuum liegt darin, ein Gleichgewicht der verschiedenen Parameter zu finden. Ein zu tiefes Vakuum könnte dazu führen, dass das Produkt zu sieden beginnt. Beim Stopfensetzen besteht wiederum die Gefahr, dass Produkt am Stopfen vorbei aus der Spritze gesaugt wird. Ist das Vakuum jedoch zu gering, lösen sich Lufteinschlüsse oder -blasen nicht auf. Positiv wirkt sich aus, dass bei nur wenig Luft im Spritzenkopf ein höheres Sterilitätssicherheitslevel erreicht wird, dass die Dosiergenauigkeit in der Regel höher ist und auch eine mögliche Bewegung des Stopfens bei veränderten klimatischen Bedingungen (Luftdruck) während des Transports ausgeschlossen werden kann.

Alle Maschinensegmente der kombinierten Inova- und Metall+Plastic-Anlage befinden sich in einem open RABS. Im Verarbeitungsbereich werden damit Reinraumklasse-A-Bedingungen erreicht. Zusätzlich sind die Schwenkbereiche der Türen mit Laminar Flow überdeckt, um die Anlage während der Rüst- und Produktionsvorbereitungen der Bediener zusätzlich zu schützen. Eine von Optima Pharma geplante und gelieferte Reinraumwand mit integrierter Rückluftführung gewährleistet die sichere Trennung zwischen dem eigentlichen Füllraum und dem zugehörigen Beschickungsraum. Unterschiedliche Betriebszustände des E-beams wie der Anfahr-, Produktions- und Leerfahrbetrieb etc. könnten in den druckgeregelten open-RABS-Anlagen, die an den E-Beam-Tunnel angrenzen, zu Beeinflussungen der Differenzdrücke führen. Diese wurden über ein spezielles Regelungskonzept ausgeglichen.

Für die kontinuierliche Überwachung der Klasse-A-Bedingungen ist die Gesamtanlage mit zahlreichen Laserdioden-Partikelzählern ausgerüstet. Isokinetische Trichter saugen das erforderliche Probenahmenvolumen an. Die Probenahmenstellen sind möglichst nah an den für den Verarbeitungsprozess kritischen Stellen angebracht. Ermittelt wird die Konzentration von Keimen und nichtlebenden Partikeln. Die Messung und Auswertung erfolgt über definierte Probenahmenvolumina. Das komplette Partikelmonitoring ist in die Maschinensteuerung der Abfüllanlage integriert und wird über das HMI der Anlage visualisiert und gesteuert. Tritt ein Partikelalarm auf, reagiert die Maschine mit einem Stopp und dem automatischen Verwurf der sich im Verarbeitungsbereich befindlichen offenen Objekte. Auch die Steuerung der aktiven Luftkeimzahlsammlung ist in die Anlagenautomatisierung integriert.

Die komplette Produktionseinheit wird über ein Umluftklimagerät versorgt, das mit einem variablen Frischluftanteil betrieben wird. Dies betrifft den kompletten Füllraum, den Materialvorbereitungs- und Beschickungsraum mit den zugehörigen Material- und Personalschleusen. Die Klimaanlage wurde auf dem Dach eines Produktionsgebäudes installiert. Im Erdgeschoss befinden sich die zu versorgenden Räume, in denen sich auch die neue Füll- und Verschließanlage befindet. Der gesamte Luftvolumenstrom der open-RABS-Anlagen wird nicht über den Raum direkt rezirkuliert, sondern über die Raumrückluft und das zentrale Klimagerät geführt. Dadurch ist eine enge Regelung der Temperatur und der relativen Feuchte im Füllraum gewährleistet. Diese komplexe Kaskadenregelung erzielt zudem eine sehr gute Luftverteilung und Durchspülung des Füllraums.

Das zentrale Klimagerät bietet die Frischluftaufbereitung im Kühl- und Entfeuchtungs- sowie im Frostschutzbetrieb. Spezielle regelungstechnische Features gewährleisten jedoch einen sehr sicheren und konstanten Dauerbetrieb. Damit ist die Lüftungsanlage für die Aufrechterhaltung des Reinraumhygienekonzepts in großem Umfang mitverantwortlich. Im Detail betrifft dies die Konditionierung der Zuluft, die Regelung der Raumluftwechselzahlen, die Regelung der Raumtemperaturen und Feuchte, sowie die Regelung und Überwachung der Raumdifferenzdrücke entsprechend dem Druckzonenkonzept.

Halle 3.0, Stand A73

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