Garantiert keimfrei und aseptisch

Autor Matthias Poslovski Technical Sales Director, Optima pharma

Meist kommt Isolatortechnik bei der Verarbeitung großer Batches zum Einsatz. Dieses Projekt ist jedoch charakterisiert durch:

Die Batch-Größen der verschiedenen Blutplasmaprodukte reichen von 2000 bis 20 000 Vials, die Füllmenge von 1 bis 50 ml. Verarbeitet werden konventionelle Liquida-Stopfen (jeweils 20 und 32 mm) und Stopfen für gefriergetrocknete Produkte (20 mm). Da jedoch Produktschutz und -sicherheit an oberster Stelle standen und stehen, war die Entscheidung für die Isolatortechnik zentral – wobei eine möglichst flexible, unverändert sichere Ausgestaltung aller Prozesse damit in Einklang zu bringen war. Anlagenflexibilität beinhaltete somit insbesondere das Ziel, die Stillstandzeit zwischen Batches und bei Formatwechseln auf ein Minimum zu reduzieren, um so die Isolator-Technologie „gewinnbringend“ einsetzen zu können.

In der von Optima Pharma realisierten Anlage werden Formatwechsel ohne Öffnen des Isolators durchgeführt. Sämtliche Formateinstellungen an der Maschine lassen sich vollständig servomotorisch einrichten, manuelle Tätigkeiten entfallen. Das speziell konzipierte Transportsystem der Anlage deckt die Vialgrößen von 6 R bis 100 H ab (bzw. von 10 bis 100 H in einem weiteren Projekt für den Kunden). Als weitere Maßnahme wurde das Dosiersystem auf besondere Weise angeordnet. Die Peristaltikpumpen befinden sich außerhalb der Isolatoreinhausung. Über einen RTP-Port sowie einen Beta-Bag, wird die aseptisch sichere Verbindung der Schläuche zwischen den Peristaltikpumpen und den sich innerhalb des Isolators befindenden Füllnadeln erzeugt. Mit dem Disposable-Produktpfad und den sich außerhalb des Isolators befindenden Peristaltikpumpen gelingt es, einen Wechsel der produktberührenden Teile innerhalb von maximal 15 min durchzuführen.

Für das Stopfensetzen verfügt die Anlage über zwei Einsetzstationen. Damit steht eine Vielzahl an Optionen in der Verarbeitung offen: zwei verschiedene Stopfengrößen und -typen, inklusive Lyoseal, werden verwendet. Gleichzeitig lässt sich die Downtime bei einem Wechsel zwischen verschiedenen Stopfenformaten eliminieren. Die zu bördelnden und die mit Lyoseal-Stopfen zu verschließenden Vials verwenden denselben Transportweg.

Der Isolator wurde mit einem katalytischen Konverter ausgestattet. Während der Dekontamination eines Isolators für pharmazeutische Abfüll- und Verschließmaschinen ist die Belüftungsphase der zeitintensivste Prozess. Die Dekontamination des Isolators mit verdampftem H2O2 erfolgt in drei Prozessschritten: Nach der Vorkonditionierung der Temperatur und Luftfeuchtigkeit erfolgt das Begasen mit H2O2, mit dem Keime abgetötet werden. Um anschließend das für Arzneimittel potenziell schädliche Wasserstoffperoxid wieder aus der Anlage zu entfernen, wird mit Frischluft gespült. Die Höhe der erlaubten Restkonzentration an H2O2 im Isolator liegt bei <1 ppm bis 30 ppb, abhängig vom Arzneimittel. Die heute mit katalytischem System erzielte Belüftungszeit liegt bei Werten von 0,5 bis 1 ppm bei 2 bis 3 h, für 30 ppb bei 6 bis 8 h. Zum Vergleich: Ohne katalytisches System wären bei Werten von 0,5 bis 1 ppm ca. 8 h und für 30 ppb 15 bis 20 h zu veranschlagen.

Dieser Teil des Projekts wurde gemeinsam mit dem Optima Tochterunternehmen Metall + Plastic umgesetzt, dem Hersteller der Isolatortechnik mit katalytischem Konverter. Die in diesem Projekt erforderliche Restkonzentration an H2O2 liegt bei unter 0,05 ppm. Der Zeitaufwand für den gesamten Dekontaminationszyklus liegt heute bei ungefähr 2,5 h.

Für das schnelle Einbringen von Materialien, beispielsweise für das Keimmonitoring in der Anlage, wurde eine Wasserstoffperoxid-(VHP)-Transferkammer integriert. Diese arbeitet nach einem vergleichbaren Prinzip wie Isolatoren mit einer Zykluszeit von 20 bis 30 min.

Die spezifische Ausführung der Gewichtskontrolle berücksichtigt den potenziellen Einfluss des Laminar Flows und der Maschinenschwingungen auf die Wägezelle. Darüber hinaus wurde eine 100 %-Inprozesskontrolle angewendet, mit der die Füllgenauigkeit gegenüber einer Stichprobenkontrolle von 0,5 srel auf 0,18 srel (Standardabweichung) ansteigt. Spezielle Anfahr- und Leerfahrprogramme erhöhen die Produktausbeute weiter. Aber auch ein patentiertes Transportsystem, das Schwingungen effektiv verhindert und weitere Funktionen tragen zur Vermeidung von Produktverlust bei. Dazu zählen eine Nachdosierstation, die bei gemessener Unterfüllung aktiv wird, sowie Zweitbearbeitungsstationen für das Stopfensetzen und die Bördelung. Nur bei zu geringer Einpresstiefe oder Fehlen eines Verschlusses greifen diese Stationen ein.

Zunächst verringert naturgemäß der Einsatz der Isolatortechnologie das Kontaminationsrisiko. Auch im Bereich der Gefriertrocknung wurden weitere Vorkehrungen ergriffen. So ist der Einsatz von vollautomatischen Be- und Entladesystemen in der Regel nur bei großen Gefriertrocknungsanlagen üblich. In diesem Projekt werden jedoch sechs mittelgroße Anlagen von einem vollautomatischen System bedient. Über einen Korridor fährt ein Transportwagen die Gefriertrockner an und belädt diese auf der einen Seite automatisch über eine sogenannte „Pizzaofentür“. Nach dem Gefriertrocknungsprozess werden die verarbeiteten Vials rückseitig automatisch entladen und dem Capper zugeführt. Dieses Zonenkonzept hat den Vorteil, dass sich flüssige und gefriergetrocknete Produkte immer in getrennten Räumen befinden. Zudem besteht ein Zeitvorteil, wenn auf der vorderen Seite ein Gefriertrockner beladen und auf der rückwärtigen Seite parallel ein anderer entladen werden kann.

Diese Konzeption wird flankiert durch Investitionskosten-senkende Maßnahmen: Die Gefriertrocknungsanlagen sind als Kompaktanlagen mit integriertem Kondensator ausgeführt. Damit sinkt deren Raumbedarf. Von einer zentralen Kälteanlage werden alle sechs Gefriertrockner mit Kälteleistung versorgt. Die installierte Kaskadenkälteanlage verfügt über eine zusätzliche Flüssigstickstoffkühlung (LN2). Diese Kombination ermöglicht das Abfangen von Leistungsspitzen durch das LN2-Kältemodul. Mit der Bauart lassen sich Sicherheitsredundanzen bilden, ohne dafür zusätzlich Kompressoren bereitstellen zu müssen. Die zentrale Kälteanlage verfügt zudem über eine eigene Steuerung. Dadurch reduziert sich der Software- und Qualifizierungsaufwand in den einzelnen Gefriertrocknungsanlagen.

Der SAT und die Qualifizierung der umfangreichen Anlage von Optima Pharma wurden bereits absolviert. Es folgen nun noch Validierungen, bevor dann die Produktion in der zweiten Jahreshälfte 2014 anlaufen wird.

Halle 1, Stand E2.5.1

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