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Raman-Spektroskopie sichert die Produktqualität in der Biopharmazie

Vom Labor bis in den Produktionsprozess
Raman-Spektroskopie sichert die Produktqualität in der Biopharmazie

Die Entwicklung makromolekularer Therapeutika ist mit zeitaufwendigen und kostenträchtigen Prozessdurchläufen verbunden, die nötig sind, um das entsprechende Wissen aufzubauen und die Verfahren zu optimieren. Dabei ist auch die Skalierung vom Labormaßstab auf die Verfahrenstechnik eine Herausforderung. Der Einsatz der Raman-Spektroskopie zur Prozesskontrolle ermöglicht einen reibungslosen Übergang vom Labor in den Prozess.

Die Raman-Spektroskopie misst chemische Zusammensetzungen durch Anregung einer Probe, oft mit sichtbarem Licht oder Licht im nahen Infrarotbereich. Die angeregte Verbindung behält beim Übergang aus dem virtuellen angeregten Zustand zurück in den Grundzustand eine kleine Menge der Energie des Photons zurück. Die Darstellung dieser Übergänge in einem Spektraldiagramm macht es möglich, Änderungen in der Wellenlänge des gestreuten Lichts zu erkennen, die für die Molekülschwingungen der jeweiligen chemischen Verbindungen charakteristisch sind. Die Raman-Spektroskopie erzeugt also einen molekularen Fingerabdruck der einzelnen Substanzen, um diese nachzuweisen, zu quantifizieren und zu überwachen.

Die Raman-Technologie wurde anfangs in wissenschaftlichen Laboren eingesetzt. Mit der Zeit hat sich die Technologie allerdings weiterentwickelt und die Bedienoberflächen sind benutzerfreundlicher geworden, sodass industrielle Anwendungen möglich geworden sind. Heute findet man die Raman-Spektroskopie im Labor, in tragbaren Geräten, in der Industrie, in der Umweltüberwachung sowie in der klinischen Forschung. Raman-Spektren sind so spezifisch, dass sie die Messung mehrerer Komponenten mit einer Glasfaseroptik-Sonde gestatten.

Raman-Spektroskopie in der biopharmazeutischen Industrie

Die zunehmende Verwendung der Raman-Spektroskopie in der biopharmazeutischen Industrie hat in den letzten zwei Jahrzehnten noch einmal Fahrt aufgenommen. Machbarkeitsstudien sind in praktische Anwendungen umgesetzt worden, die den Nachweis erbracht haben, dass die Technologie verlässliche Messungen für die Überwachung von Kulturen in biotechnischen Upstream-Prozessen liefert. Im Industriebereich zeigt sich eine weiter steigende Anwendung in Zellkultur- und Fermentationsverfahren. 

Die Technologie selbst entwickelt sich ständig weiter. Dabei arbeiten die führenden Anbieter von Raman-Geräten mit Pilotanwendern in der Biopharmazie zusammen. Gemeinsam arbeitet man daran, die Anforderungen der Praxis in die anstehende Entwicklung von Raman-Produkten einzubringen. Diese Partnerschaft bringt einige Vorteile mit sich, z.B. die Übertragung bewährter Konzepte und generischer Modelle sowie die erfolgreiche Skalierung bis zu hin cGMP-kompatiblen Anwendungen und einer Raman-basierten Prozessführung.

Die Rolle der Raman-Spektroskopie in der Entwicklung großer Moleküle

Zur Entwicklung makromolekularer Therapeutika gehört die spezifische Anpassung der proteinerzeugenden Maschinerie in lebenden Wirtszellen. Vorrangiges Ziel sind monoklonale Antikörper (mAK), die in Säugetier-Zellen produziert werden, aber es können auch andere Molekülarten in Frage kommen. Makromolekulare Biopharmazeutika zielen auf bestimmte Bevölkerungsgruppen und werden meist zur Behandlung spezieller Krankheiten eingesetzt. 

Die Komplexität der Entwicklung biotechnischer Verfahren ist zu einem großen Teil die Folge des enormen Zeitbedarfs einer Prozessoptimierung in sehr vielen Schritten. Dazu gehört die Entdeckung neuartiger Wirkstoffe, die Auswahl von Zelllinien, der Aufbau von Wissen über die Anforderungen und Grenzen eines Prozesses und ihre Beschreibung, die Optimierung der Bedingungen für die Zellkulturen im Sinne der Gesamt-Produktivität sowie die Ausgestaltung einer Aufbereitungsstrategie für eine maximale letztendliche Ausbeute. Viele dieser Schritte erfordern häufige Probenahmen einschließlich aufwendiger Offline-Untersuchungen und vielfältiger Analysetechniken. Das fehlende Wissen um Echtzeit-Verfahren bringt es mit sich, dass Wissenschaftler und Techniker gezwungen sind, sich auf Post-hoc-Prüfverfahren zur Qualitätsanalyse der Produkte zu verlassen, ein limitierender Faktor, der den Zeitbedarf für klinische Studien genau wie für die cCMP-Zulassung und die gesamte Markteinführung wesentlich ausweiten kann.

Die Raman-Spektroskopie bietet besondere Vorteile. Ein einzelner Raman-Analysator kann mit mehreren Sonden verbunden werden, und jede Sonde kann mehre Substanzen messen. So kann ein Analysator für die Überwachung, Steuerung und Optimierung mehrerer biotechnischer Prozessströme gleichzeitig eingesetzt werden, inline und in Echtzeit. Raman ist damit ein praxistaugliches PAT-Werkzeug, mit dessen Hilfe Herstellungsprozesse nach QbD-Prinzipien realisiert werden können. Die Technologie hilft den Herstellern von Biopharmazeutika, ihre Produktqualität zu verbessern, Zykluszeiten zu verkürzen, die Ausbeute zu erhöhen, regulatorische Anforderungen zu erfüllen und Cross-Scale Verfahrenstransfers vom Labor bis zur Produktionsanlage zu erleichtern.

Aktuelle Fortschritte der Raman-Technologie in der Bio-Verfahrenstechnik

Biopharmazeutische Unternehmen benötigen skalierbare Modelle, kompatible Sonden und Instrumente, außerdem die Übertragbarkeit über verschiedene Produkte hinweg, damit ein Scale-up oder Scale-out effizient umgesetzt werden kann. Sie benötigen ein Raman-System, das mit Analysatoren, Sonden, Software und Zubehörteilen arbeitet, die gezielt für einen reibungslosen Übergang von Laborbedingungen in verfahrenstechnische Anlagen entwickelt wurden. Diese Fähigkeiten sind bereits in den biotechnischen Produktportfolios verfügbar und werden aller Voraussicht nach einen noch breiteren Einsatz der Raman-Spektroskopie in biotechnischen Messverfahren vorantreiben.

Daneben spielen für biotechnische Prozesse konstruierte und optimierte Fiberoptik-Sonden eine ganz wesentliche Rolle für die Effektivität der Raman-Technologie in der der Biopharmazie. Optiken für biotechnische Prozesse erfüllen strenge Materialstandards, sie passen zu den unterschiedlichen Schnittstellen kleinformatiger und großer Bioreaktoren und sind mit Reinigungs- und Sterilisationsvorschriften kompatibel. 

Das Segment der miniaturisierten biotechnischen Anlagen schreitet ebenfalls voran. Raman-Analysatoren können jetzt auch in Micro- und Mini-Bioreaktoren integriert werden. Kleinere automatisierte Bioreaktoren machen eine schnelle Weiterentwicklung von Verfahren möglich, indem mehrere Reaktoren parallel betrieben werden und so eine echte DoE-Auswertung erlauben. Ein einziger Durchlauf einer automatisierten Bioreaktor-Plattform generiert ausreichend Daten, um robuste Modelle zu entwickeln, die eine Überwachung und Steuerung vieler Eigenschaften von Zellkulturen in Echtzeit erlauben.

Die Zukunft der Raman-Technologie in der biopharmazeutischen Produktion

Herstellungsverfahren mit Single-Use-Technologie überholen mit großer Geschwindigkeit Hard-Pipe-Anlagen, und die Entwicklung der Raman-Technologie verläuft parallel zu diesem Trend. Single-use Raman-Sondenarmaturen machen die Sterilisation beim Endanwender überflüssig und beseitigen das damit verbundene Kontaminationsrisiko. Integrierte Raman-Sonden von mehreren Anbietern machen eine Cross-Scale- und eine Cross-Plattform-Raman-Analyse möglich.

Continuous Manufacturing ist ein weiterer disruptiver Trend in der biopharmazeutischen Produktion, aber die fehlende Inline-Überwachung zur Unterstützung der Steuerungsstrategien bedeutet hier problematische Einschränkungen. Raman-Analysatoren bieten eine Lösung in Form von verlässlichen Inline-Messungen, die einen Echtzeit-Einblick in die Prozesse für Feedback- und Feedforward-Steuerungsstrategien ermöglichen. 

Ein wichtiger Wachstumsbereich für die Raman-Spektroskopie sind den Erwartungen nach auch Downstream-Anwendungen. Aktuelle Studien betonen die Vorteile der Technologie zur Messung der Konzentration, Struktur, Kristallisation und Aggregation von Proteinen. Puffer-Hilfsstoffe und viele andere Prozesseigenschaften sind weitere Kandidaten für Raman-Messungen.

Zu den Herausforderungen der Skalierung auf dem Weg vom Labor zur Produktion gehören der Herstellungsprozess selbst und der Ansatz für Analyse und Qualitätsmessung. Raman-gestützte Lab-to-Process-Skalierbarkeit bietet deutliche Wettbewerbsvorteile, wenn sie auf jeder Stufe im Lebenszyklus eines biopharmazeutischen Produkts umgesetzt wird und dabei Qualitätsmetriken für den Technologietransfer generiert.

Endress+Hauser GmbH+Co. KG, Weil am Rhein


Autorin: Maryann Cuellar

Produktmanagerin,

Endress+Hauser Optical Analysis


Raman-Spektroskopie:   Lösungen für die Praxis

Endress+Hauser Optical Analysis bietet verschiedene Lösungen für die Raman-Spektroskopie im Labor und im Prozess. Der Raman Rxn2 wurde für den Einsatz im Labor mit Modellübertragungsmöglichkeiten entwickelt und wird häufig für die routinemäßige Probenidentifizierung, die Unterstützung von F&E-Projekten, die frühe Prozessentwicklung und die In-situ-Analyse eingesetzt. Mit seinen Selbstüberwachungs-, Diagnose- und Selbstkalibrierungsfunktionen gewährleistet das Gerät die Gültigkeit jeder Messung. Der als Zubehör erhältliche Raman-Rxn2-Rollwagen ist insbesondere in der Prozessentwicklung nützlich, wo ein Instrument oftmals mehrere laufende Projekte unterstützen muss. Der Rollwagen bietet einen sicheren Einbauort für das Analysegerät, einen integrierten Aufbewahrungsbereich für die Sonde und die Optik, eine Halterung für den Probenraum für Routineanalysen, eine Ablage für das Glasfaserkabel und Montagevorrichtungen für die HMI zur Steuerung des Instrumentes. Verfügbar mit allen Raman Rxn2-Konfigurationen.

Der Raman-Rxn4-Analysator ist für Produktions- oder Prozessumgebungen geeignet. Das Gerät ermöglicht In-situ-Messung und Steuerung in Echtzeit. Es verfügt über Selbstüberwachungs-, Diagnose- und Selbstkalibrierungsfunktionen, die die Gültigkeit jeder Messung gewährleisten. Durch den Einbau in einem Standard-19″-Rack spart der Raman Rxn4 Platz im Produktionsbereich. Er wird auch mit einem optionalen Nema-4X-Gehäuse aus Edelstahl angeboten.

Der Raman-Rxn5-Prozessanalysator schließlich ist ein schlüsselfertiger, laserbasierter Analysator. In die Entwicklung des Raman Rxn5 sind Kundenanforderungen an Wartungsfreundlichkeit und Zertifizierung für den Ex-Bereich eingeflossen. Die hohe optische Effizienz des Analysators macht ihn zum idealen Gerät für typische Messungen von Gasphasenproben.

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