Die Analyse des Brechungsindex ermöglicht dem Anwender, sein Prozessverständnis zu verbessern und unterstützt ihn bei der Gestaltung, Analyse und Kontrolle seines Produktionsprozesses. Durch RI-Messungen erfasste Daten können zum Beispiel dazu genutzt werden, um Abweichungstoleranzen für kritische Prozessparameter (Critical Process Parameters, CPP) zu identifizieren und festzulegen, die einen direkten Einfluss auf Qualität und Sicherheit des endgültigen Arzneimittels haben.
Der Messtechnikhersteller Vaisala hat kürzlich einen finnischen Spezialisten für Prozessrefraktometer übernommen und bietet damit eine für den Einsatz in der pharmazeutischen Prozesstechnik geeignete RI-Messtechnologie an. Sie erfüllt die notwendigen Anforderungen im Hinblick auf die Dokumentation und Qualifizierung von Spezifikationen und Leistungskriterien, die exakte, zuverlässige und leicht skalierbare Messung und eine durchgängige Technologie, die die Prozessvalidierung im Labormaßstab, im Versuchsmaßstab und im industriellen Maßstab vereinfacht. Alle Messwerte können dauerhaft elektronisch gespeichert und Ergänzungen oder Änderungen nachverfolgt und zugeordnet werden.
Das Messprinzip
Prozessrefraktometer werden zur Bestimmung der Konzentration von gelösten Feststoffen verwendet, indem eine optische Messung des Brechungsindex (nD) und der Temperatur einer Lösung durchgeführt werden. Die RI-Messung basiert auf der Lichtbrechung im Prozessmedium, dem so genannten kritischen Brechungswinkel, unter Verwendung einer gelben LED-Lichtquelle mit derselben Wellenlänge (580 nm) wie die Natrium-D-Linie (daher nD). Die Konzentration wird unter Berücksichtigung vordefinierter Prozessbedingungen berechnet. Die Refraktometer von Vaisala werden daher werkseitig kalibriert geliefert, um die spezifischen Prozessanforderungen zu erfüllen. Mit diesen Messgeräten lassen sich auch Messungen in verschiedenen Maßstäben wie Brix, Flüssigkeitsdichte oder Gewichtskonzentration durchführen.
Wichtig ist, dass die Lichtbrechung nicht durch Partikel, Blasen, Kristalle oder Farbe beeinflusst wird. Daher können RI-Instrumente in einer Vielzahl von Lösungen zur Identifizierung von Flüssigkeiten und zur Überwachung der Konzentration von Chemikalien, Lösemitteln und flüssigen Pharmazeutika eingesetzt werden.
Einsatz in Pharmaprozessen
Im Allgemeinen kann man mit der Überwachung des Brechungsindex das Verständnis der Prozessbedingungen verbessern, die Zeit für die Arzneimittelentwicklung verkürzen, die Produktionskapazität und -stabilität erhöhen, die Produktqualität verbessern und die Einhaltung von Vorschriften nachweisen. Arzneimittelhersteller müssen die Prozess-validierung von der Arzneimittelforschung bis zur vollständigen Arzneimittelproduktion nachweisen. Dies kann durch RI-
Messungen erreicht werden, die ein einzigartiges Prozessprofil liefern, das in der Folge für jeden Validierungsmaßstab verwendet werden kann.
Alle Lösungen haben einen spezifischen RI-Wert, der sich mit fortschreitender Reaktion ändert. Dies bedeutet, dass die RI-Überwachung Erkenntnisse in Bezug auf Reaktions- und Extraktionsprozesse sowie die chemische Identifizierung erbringen kann. Änderungen im RI können daher genutzt werden, um den Fortschritt der Reaktion zu verfolgen und den Endpunkt zu bestimmen. Wenn beispielsweise Produkte aus natürlichen Materialien wie Pflanzen extrahiert werden, dienen RI-Messungen zur Bestimmung des optimalen Zeitpunkts für das Extraktionsende.
In einigen Prozessen ist es notwendig, einen Lösemitteltausch durchzuführen, um nachfolgende Prozesse wie die Destillation zu erleichtern. Die richtige Mischung aus Original- und Austauschlösemittel muss während der verschiedenen Schritte dieses Prozesses beibehalten werden – die RI-Überwachung eignet sich bestens für diese Anwendung. Beispielsweise verwendete ein Kunde von Vaisala einen RI-Monitor beim Scale-up von Lösemitteltauschvorgängen vom Labor zur Pilotanlage. Dabei stellte er fest, dass einer der Austauschschritte eliminiert werden konnte, was zu einer Ertragssteigerung von mehr als 6 % führte.
Viele Prozesse erzeugen pharmazeutische Wirkstoffe durch Kristallisation aus der flüssigen Phase. Ziel dieses Prozesses ist es,
einen möglichst hohen Ertrag an hochwertigen reinen Kristallen zu erzielen, die leicht zu verarbeiten sind. Dagegen sollen Feinteile und Konglomerate vermieden werden und eine gute Partikelgrößenverteilung
gewährleistet sein. Dazu muss die Konzentration und die Temperatur über der Löslichkeitskurve oder dem Übersättigungsgrad gehalten werden. Die kontinuierliche Überwachung der Konzentration durch den
Brechungsindex bietet große Vorteile für die Kristallisationskontrolle, da diese Methode nicht durch Kristalle oder Blasen beeinflusst wird. Die selektive Überwachung der Mut-terlaugenkonzentration ist daher ganz einfach. Wenn die Mutterlaugensättigung überwacht wird, ist es auch möglich, den optimalen Saatpunkt zu bestimmen.
Normalerweise werden Kristalle mit Lösemittel gewaschen, um Verunreinigungen und verbleibende Mutterlauge aus dem Filterkuchen zu entfernen. Dieser Prozess muss sorgfältig kontrolliert werden, um einen möglichst hohen Ertrag zu ermöglichen und eine Produktzersetzung zu vermeiden. Durch die Überwachung des RI des Filtrats lässt sich der Endpunkt des Waschprozesses bestimmen, wodurch der Ertrag gesteigert, Zeit gespart und ein übermäßiger Lösemittelverbrauch vermieden werden. Diese Messungen ermöglichen auch die Unterscheidung zwischen reinen und mit APIs gesättigten Lösemitteln und zwischen verschiedenen Lösemitteln. Liegt der RI-Wert näher am Sättigungswert als am reinen Lösemittelwert, würde dies bedeuten, dass ein Teil des Produkts ausgewaschen wird. Der Prozess sollte in diesem Fall überarbeitet werden.
Ausstattung der Geräte
Die RI-Messgeräte von Vaisala sind im Hinblick auf die Anwendung in der Pharmaindustrie mit vollständiger Skalierbarkeit konzipiert. Die Messgeräte unterstützen dabei, die Arzneimittelentwicklung und das Prozessdesign nahtlos vom Labor bis hin zur Serienfertigung durchzuführen.
Das Pharma-Prozessrefraktometer PR-43-P wurde beispielsweise entwickelt, um Flüssigkeitskonzentrationen oder Konzentrationen und diagnostische Informationen zu messen, zu verfeinern, zu verwalten und anzugeben. Das System besteht aus einem kompakten Prozessrefraktometer und einer grafischen Benutzerschnittstelle. Es hat
einen Messbereich von 0 bis 100 Brix und stellt ein Ethernet- oder 4…20-mA-Ausgangssignal proportional zum temperaturkompensierten Brixwert zur Verfügung, um die Prozesssteuerung in Echtzeit zu ermöglichen. Benutzer können zwischen einem robusten, mehrkanaligen Industriecomputer und einer leichten Benutzerschnittstelle wählen.
Das PR-43-P-Refraktometer verfügt über
einen eingebauten Webserver mit einer
Instrumenten-Homepage. Die Homepage ermöglicht die Konfiguration, Überwachung, Verifizierung und Diagnose des Refraktometers über eine Ethernet-Verbindung. Jedes PR-43-A-Refraktometer generiert außerdem ein mA-Ausgangssignal zur Steuerung.
Das PR-43-P-Refraktometer muss nicht erneut kalibriert werden und erfordert keine regelmäßigen Wartungsarbeiten. Außerdem kann die Kalibrierung jedes Refraktometers mithilfe von Flüssigkeiten mit standardisiertem Brechungsindex und einer eingebauten Verifikationsprozedur verifiziert werden. Zu den Anwendungsbereichen zählen neben der Inline-Messung von Konzentrationen bei pharmazeutischen Wirkstoffen auch die von Pharmachemikalien, Antibiotika, Blutprodukten, Proteinen, Vitaminen, Arzneimitteln pflanzlichen Ursprungs wie Chinin, Strychnin und Brucin, Impfstoffen und Seren sowie Säuren, Basen und Lösemitteln.
Vaisala GmbH, Bonn
Autorin: Daniela Kokkonen
Research Scientist,
Vaisala
Autor: Juha Paldanius
Pharma Industry Expert,
Vaisala
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