Ob Heparinpräparate in Spritzen oder Infusionslösungen in Beuteln oder Flaschen: Alle parenteralen Injektionspräparate stellen hohe Anforderungen an die Sterilität. Selbst nach dem Abfüllen ist der Prozess noch nicht abgeschlossen. Mögliche mikrobiologische Verunreinigungen müssen abgetötet oder inaktiviert werden. Ein weiterer Schritt ist also erforderlich, um die Sterilität der Produkte sicherzustellen: Wann immer möglich, fordern regulatorische Behörden, dass injizierbare Produkte abschließend sterilisiert werden, um die mögliche Kontamination durch menschliche Intervention auszuschließen und so die Sicherheit von Produkt und Patient zu gewährleisten.
Primärverpackung
Während primäre Glasbehältnisse den Temperaturen, die zur Erreichung der endgültigen Sterilitätssicherungsstufe erforderlich sind, standhalten, bergen vor allem Kunststoffbehältnisse einige Herausforderungen bei der Terminalsterilisation: Teilweise werden sie möglichst nahe an der Schmelztemperatur des Materials sterilisiert, um die Gesamtdauer der Sterilisation zu reduzieren. Zudem können Kunststoffbehältnisse während der terminalen Sterilisation bersten, sich verformen oder an Festigkeit verlieren. Dies hat negative Auswirkungen auf die Produktvalidierung und führt zu hohen Zeitverzögerungen sowie zusätzlichen Kosten für Hersteller. Daher ist es elementar, für alle Medikamente und Behältnisse die passende Methode zur Terminalsterilisation zu finden.
Tatsächlich gehört die Sterilisation zu den wichtigsten Vorgängen im gesamten Arzneimittelherstellungsprozess, da sie für die Patientensicherheit verantwortlich ist. Um sicherzustellen, dass das Produkt den Qualitätsansprüchen genügt, muss der Sterilisationsprozess streng kontrolliert werden; die Verfahren müssen sowohl den GMP-Anforderungen als auch der Sterilitätssicherung entsprechen.
Bereits während der Medikamentenentwicklung werden die erforderlichen Sterilisationsbedingungen für jedes Produkt ermittelt. Pharmahersteller müssen für jede spezifische Anwendung eines Medikaments entscheiden, welches Verfahren am besten geeignet ist.
Den optimalen Prozess definieren
Dabei gilt es, eine Reihe von Fragen zu beantworten: Welche Sterilisationstemperatur ist maximal zulässig, ohne die Wirksamkeit von temperaturempfindlichen Medikamenten und Behältnissen zu beeinträchtigen? Wie lange bleibt ein Produkt zwischen dem Abfüll- und Sterilisationsprozess stabil? Welches Material wird für die Primärverpackung verwendet? Welche Druckverhältnisse sind notwendig, um die Stabilität der Behältnisse zu bewahren?
Die Terminalsterilisation ist genau auf pharmazeutische Anforderungen abgestimmt. Je nach Medikament und zugelassenem Verfahren werden verschiedene Methoden angewandt, um die Behältnisse zu schützen und sicherzustellen, dass die abgefüllten Wirkstoffe steril und unversehrt bleiben. Zu den branchenweit gängigsten Verfahren gehören die folgenden:
Vakuum-Dampf-Verfahren
Das Vakuum-Dampf-Verfahren wird üblicherweise für die Sterilisation von festem und porösem Equipment eingesetzt. Außerdem dient es der Terminalsterilisation von geschlossenen Behältnissen wie vorgefüllten Ampullen. Die verbleibende Luft wird vollständig aus dem Druckbehälter evakuiert, sodass der Sattdampf auch in die winzigen Hohlräume poröser Güter wie Kunststoffstopfen eindringt. Letztere werden anschließend durch reinen Dampf erhitzt und sterilisiert. Je nach Art der Ladung schließt der Prozess mit einer Vakuumtrocknung oder Mantelkühlung ab. So eignen sich Vakuum-Dampfsterilisatoren für alle druck- und vakuumresistenten geschlossenen Behältnisse wie vorgefüllte Ampullen.
Dampf-Luft-Gemisch-Verfahren
Durch das Verfahren mit einer Dampf-Luft-Gemisch-Atmosphäre außerhalb des Behältnisses wird ein Druckausgleich zwischen der inneren und äußeren Umgebung erzielt. Das Dampf-Luft-Gemisch-Verfahren eignet sich besonders für offene, halbversiegelte und vollständig geschlossene Behältnisse wie Vials und vorgefüllte Spritzen sowie Ein- und Mehrkammerbeutel. Es ermöglicht die trockene Entnahme der Produkte am Ende des Zyklus. Der direkte Zustrom von Dampf, der durch Ventilatoren im Inneren des Druckbehälters umgewälzt wird, liefert Energie zum Erhitzen und Sterilisieren, während die Kühlung durch interne Wärmetauscher erfolgt, die mit gekühltem Wasser versorgt werden. Der Stützdruck lässt sich individuell einstellen, was Deformationen, Stopfenbewegungen oder Behälterbruch während des gesamten Zyklus verhindert.
Heißwasserberieselungsverfahren
Bei Behältnissen mit größerem Volumen wie Infusionsbeuteln kann die Terminalsterilisation auch mittels Heißwasserberieselung erfolgen. Wie der Name verrät, werden die Behältnisse während des gesamten Prozesses kontinuierlich mit zirkulierendem Heißwasser berieselt. Als Energiequelle für die Heiz- und Kühlvorgänge dienen Wärmetauscher gemäß FDA-Anforderungen, die sich neben dem Druckbehälter befinden. Schnelle Heiz- und Kühlzyklen reduzieren die thermische Belastung der temperaturempfindlichen Produkte auf ein Minimum. Die Berieselung mit Heißwasser eignet sich insbesondere für geschlossene Behältnisse über unterschiedliche Chargengrößen hinweg.
Vorbereitung für die Validierung
Für die Validierung sind Vorab-Tests wesentlicher Prozessparameter wie Beladekapazität, Temperatur, Druck, Heiz- und Kühlgeschwindigkeit entscheidend. Je nach Anzahl und Komplexität der Behältnisse können die Probeläufe zwischen wenigen Stunden und mehreren Tagen in Anspruch nehmen. Sie bilden die erforderlichen Sterilisationsprozesse für unterschiedliche Produkte exakt ab – und klären im Zweifelsfall, ob ein neues Produkt oder Primärpackmittel überhaupt sterilisierbar ist. Arznei- und Packmittelhersteller erhalten so neben ausführlicher Dokumentation und praktischer Beratung vor allem entscheidende Anhaltspunkte, um ihre Produkte und Sterilisationsprozesse zu optimieren.
Sobald ein Arzneimittelhersteller das optimale Sterilisationsverfahren ausgewählt und entwickelt hat, muss es validiert werden. Je nach Art und Neigung der Lösung zu mikrobiellem Wachstum variiert die maximale Verweilzeit zwischen Abfüllung und Sterilisation erheblich. Basierend auf der zuvor definierten Zeitspanne muss die Sterilisationstemperatur in allen Bereichen des Sterilisators für den vorgegebenen Zeitraum erreicht und gehalten werden. Gleichzeitig muss der festgelegte Druck aufrechterhalten werden. Darüber hinaus geht es bei der Validierung auch um die Effektivität des Sterilisationsprozesses, d. h. ob der gewünschte SAL-Grad erreicht wurde.
Bestehende Prozesse überdenken
Bei zugelassenen Arzneimitteln ist das erforderliche Sterilisationsverfahren in der Regel bereits festgelegt. Erneute Tests können in diesem Fall wertvolle Erkenntnisse über die Anpassung für noch effizientere Prozesse und Taktzeiten liefern. Gleiches gilt auch für die Behältnisse: Hersteller erhalten eine detaillierte Analyse der Eigenschaften und möglichen Schwachstellen – und damit wichtige Hinweise, wie sich Verpackungen optimieren lassen. Im Falle einer geplanten Anlagenerweiterung helfen umfassende Analysen, die passende Anlagengröße zu ermitteln.
Stehen hingegen weder das geeignete Verfahren noch die Parameter fest, liefern Testläufe als eine Art „Stress-Test“ Antworten auf die Frage nach der Sterilisierbarkeit, der Packmittelqualität und des passenden Verfahrens. So können Hersteller Qualifizierungs- und Validierungsaufwände signifikant verkürzen und Produkte schneller auf den Markt bringen. Selbst negative Testergebnisse bedeuten keineswegs das Aus für die Produktion. Stattdessen ermöglichen sie es Packmittel- und Medikamentenherstellern, zielgerichtet zu reagieren und ihre jeweiligen Produkte zügig weiterzuentwickeln.
Syntegon Technology GmbH, Crailsheim
Autor: Christian Dallner
Produktmanagement &
Marketing,
Syntegon
