Die pharmazeutische Produktion ist geprägt durch steigende Ansprüche an Flexibilität, Automatisierung und vor allem an Produkt- und Mitarbeiterschutz. Darüber hinaus gilt natürlich uneingeschränkt die Einhaltung der geltenden, regulatorischen Anforderungen an Qualität und Dokumentation nach GMP. Das Multi-Mill-Anlagenkonzept ist ein Lösungsansatz, der flexibel auf verschiedene Produkte, Feinheiten und Batchgrößen anwendbar ist. Durch ihre Anpassungsfähigkeit erleichtern die Systeme den Prozesstransfer von der Entwicklung in den Produktionsmaßstab, über Standortgrenzen hinweg und nicht zuletzt vom Auftraggeber an einen Lohnhersteller. Letztere profitieren besonders vom Einsatz solcher Systeme, da sie sich mit einem variablen System ein breites Spektrum an verschiedenen Technologien ins Programm holen und die verschiedenen Originalprozesse ihrer Endkunden besser abbilden können. Der nächste Schritt ist dann die Integration der multifunktionellen Anlagen in einen Isolator.
Nahezu unbeschränkte Flexibilität
Im Mittelpunkt des Multi-Mill-Konzepts von Hosokawa Alpine steht die besonders große Flexibilität. Da die Mühle – als Kernstück der Anlage – austauschbar ist, können auf ein und derselben Grundinstallation verschieden Mahlprozesse realisiert werden und damit verschiedenste Feinheitsbereiche und Kornverteilungen erzeugt werden. Diese Umrüstbarkeit erlaubt zudem eine Kostenreduzierung im Vergleich zu herkömmlichen Anlagenkonzepten. Die Anlagen können unterschiedliche Produkte verarbeiten und damit besser ausgelastet werden – Stillstandzeiten werden reduziert. Investitionskosten, Raumbedarf und nicht zuletzt der Qualifizierungsaufwand sind im Vergleich zu mehreren Einzelanlagen deutlich geringer. Zusätzliche Variabilität kann im Bereich der Batchgrößen ermöglicht werden, wenn unterschiedliche Abscheidelösungen miteinander kombinierbar sind. Rückt dann noch die Isolatorintegration in den Mittelpunkt der Anlagenkonzeption, punktet das Multi-Mill-Konzept durch nahezu unbeschränkte Flexibilität – mit Blick auf die Risikogruppen der zu verarbeitenden Stoffe.
Fünf Mahlsysteme in einer Anlage
Das Prinzip der Multi-Mill-Anlagen lässt sich in verschiedenen Baureihen realisieren. Während in kleineren Labor- und Pilotanlagen das Mühlenmodul in der Regel von Hand gewechselt werden kann, werden bei Produktionsanlagen die Mühlenmodule in fahrbare Rahmenkonstruktionen mit identischen Abmessungen an den mechanischen Schnittstellen integriert. Nach wenigen Minuten Umbauzeit lassen sich hier beispielsweise folgende Zerkleinerungsverfahren realisieren:
- Feinprallmühle mit variabler Rotorkonfiguration (Stiftmühle, Plattenschlägerwerk, Siebeinsatz, Mahlbahnen)
- mechanische Sichtermühle
- Spiralstrahlmühle
- Fließbettgegenstrahlmühle mit integriertem Sichter
- Windsichtung zur Fraktionierung in Fein- und Grobgut
Während das Mühlenmodul austauschbar ist, werden bei diesem Konzept die Produktzuführung und -dosierung, Medienversorgung und Grundrahmen, Produktabscheidefilter und die Abluftführung sowie Elektrik und Steuerung gemeinsam genutzt.
Mahlverfahren im Miniaturmaßstab
Die Aufgabe der Entwicklungszentren und Lohnmahlbetriebe beginnt in der Regel mit der Herstellung von kleinen Mengen an Produktmustern für klinische Tests sowie in der Definition von Parametern für einen industriellen Herstellungsprozess. Bei den dazu verwendeten Kleinanlagen müssen die Reproduzierbarkeit des Prozesses sowie die Möglichkeit eines Scale-ups auf eine spätere Produktionsanlage gegeben sein. Variable Anforderungen an die Vermahlung entstehen aber schon in der frühen Entwicklungsphase neuer Wirkstoffe. Hier stehen oft nur wenige Gramm zur Verfügung. Um diese möglichst verlustarm und gleichzeitig skalierbar und reproduzierbar verarbeiten zu können, wurde seitens Hosokawa Alpine die Picoline-Baureihe entwickelt.
Hier sind bestehende Mahlverfahren im Miniaturmaßstab abgebildet und erlauben die Verarbeitung kleinster Produktmengen ab 1 g. Neben einer kompakten, offenen Plattforminstallation im Labor, kann dieses System durch die Containment-integrierte Plattform Picocont selbst hochaktive Wirkstoffe bis OEL 0,1 μg/m³ verarbeiten.
In gleicher Weise kann das bewährte Multi-Mill-Konzept darüber hinaus im Pilot- und Produktionsmaßstab abgebildet werden. Dadurch können Ergebnisse und Prozesse schnell und konsequent transferiert und Entwicklungszyklen verkürzt werden. Neben Kosteneffizienz ist Time-to-market heute einer der wichtigsten Wettbewerbsfaktoren.
Mahlsysteme in Isolator integriert
Eine wesentliche Entwicklung ist die Integration von Mahlsystemen in Isolatoren. Die Anforderung nach dem Schutz des Bedieners durch ein geeignetes Containment kann einerseits aus der Einstufung von bekannten, toxischen oder hochaktiven Substanzen, deren Neubewertung und Reklassifizierung in eine höhere Gefährdungsstufe oder gar eine Vorsichtsmaßnahme bei neuen, bisher unbekannten Wirkstoffkandidaten, resultieren. Die Vielseitigkeit einer Multi-Mill-Anlage mit den komplexen Anforderungen einer Containment-Anlage an Ergonomie, Sicherheit und Automation zusammenzubringen, ist die besondere Herausforderung. Hosokawa Alpine schafft diese Herausforderung – zahlreiche Projekte machen diese Kompetenz deutlich.
Beispiel aus der Praxis
Ein weltweit tätiges, forschendes Pharmaunternehmen betreibt in der Produktion bereits seit Jahren verschiedene Mahlsysteme auch nach dem Multi-Mill-Konzept mit variablen Mühlenmodulen. Kürzlich wurde dann in ein neues Entwicklungszentrum investiert und dieses wurde von Hosokawa Alpine mit einem umfangreichen Maschinenpark ausgerüstet. Hier spielte das Multi-Mill-Anlagenkonzept eine entscheidende Rolle. Neben einer Picoline im Isolator, für grundlegende Mahlversuche in der Forschung mit wenigen Gramm pro Produkt, wurde dem Kunden zusätzlich ein Multi-Mill-System im Isolator bereitgestellt, welches als Zwischenstufe diese ersten Ergebnisse im Pilotmaßstab für Materialmengen von 0,5 bis 20 kg abbildbar macht und sowohl die weitergehende Forschung als auch erste klinische Studien unter GMP-Bedingungen sicherstellt. Dieses Konzept ist darüber hinaus die Scale-up-Plattform für Verfahrensentwicklung auf den bestehenden Produktionsanlagen. Neben den geringeren Investitionskosten konnte das Konzept auch durch den geringen Raumbedarf punkten, denn die umgebenden Sicherheitslabore für den Umgang mit hochaktiven Wirkstoffen sind aufwendig und teurer in Bau und Instandhaltung. Das Multi-Mill-Isolatorkonzept ist jetzt sogar an drei Standorten des Pharmaunternehmens im Einsatz: Forschungsergebnisse sind somit problemlos übertragbar.
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Autor: Michael Kuhnen
Team Manager Sales
Pharma & Lab Division,
Hosokawa Alpine
