Füll- und Verschließtechnik für biopharmazeutische Arzneimittel

Produktverlust minimieren– Ausbeute maximieren

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Biopharmazeutische Arzneimittel sind in der Gewinnung und Herstellung oftmals extrem teuer. Um diesem Aspekt gerecht zu werden, hat Optima Pharma den gesamten Abfüll- und Verpackungsprozess analysiert und revidiert. Das Ergebnis sei vorweggenommen: Der Produktverlust lässt sich auf bis zu ein Behältnis pro Batch reduzieren.

Arzneimittel auf Basis von Blutplasma oder anderen biologischen Mikroorganismen sind – im Unterschied zu den chemischen Ausgangsstoffen – schon in ihrer Gewinnung meist sehr kostspielig. Genauso führt die aufwendige Weiterverarbeitung zum sicheren pharmazeutischen Wirkstoff dazu, dass bereits kleinste Mengen einen sehr hohen finanziellen Gegenwert darstellen. Sämtliche Prozesse – insbesondere auch das Füllen und Verschließen sowie die vor- und nachgelagerten Funktionen – müssen darauf ausgelegt sein, aus einer vorhandenen Produktmenge das Maximum an verkäuflichem Arzneimittel zu generieren. Optima Pharma bietet passende Lösungen.

Zunächst zum Füllprozess: Ausschuss aufgrund von Unterfüllung ist genauso wie Überfüllung zu vermeiden. Bewegt sich die Überfüllung innerhalb einer definierten Toleranz, wird teures Produkt unfreiwillig „verschenkt“. Außerhalb der Toleranz ist ein Behältnis wiederum auszuschleusen. Darüber hinaus haben viele weitere Faktoren des Verarbeitungsprozesses erheblichen Einfluss auf die maximierte Produktausbeute, so die Experten des Schwäbisch Haller Unternehmens

Über- und Unterfüllen vermeiden

Füll- und Wägegenauigkeiten sind zentral: Das Wägeergebnis verfälschende Einflussfaktoren sind zu vermeiden oder aber systematisch und zuverlässig zu korrigieren. Insbesondere die Übertragung von Schwingungen wirkt sich hier negativ aus. Besonderes Augenmerk ist beispielsweise auf das Transportsystem zu legen: Schwingungen könnten die Messgenauigkeit der Wägezelle negativ beeinflussen. Aus diesem Grund hat Optima Pharma ein patentiertes Transportsystem entwickelt, das die Produktschwingung stark minimiert und somit die Wägegenauigkeit erhöht. Verbleibende Schwingungen müssen über Softwarefilter eliminiert werden.

Tests haben ergeben, dass der Laminar Flow innerhalb der Maschineneinhausung Wägeergebnisse verfälschen kann. In Untersuchungen wurde bei einer Luftgeschwindigkeit von 0,45 m/s ein Anstieg des mittleren Gewichts um 1 bis 2 mg verzeichnet. Die Schwankung des Gewichtssignals lag hier bei ± 1mg (bei eingestelltem Filter). Führte man den gleichen Versuch mit einer erhöhten Luftgeschwindigkeit von 0,6 m/s durch, stieg das mittlere Gewicht um 10 bis 12 mg an. Die Störungen beliefen sich auf ± 5mg. Es muss daher eine konstante Luftgeschwindigkeit sichergestellt werden und die Wägezellen sind im vertikalen Luftstrom zu halten.

Zudem sind elektrostatische Aufladungen des Produkts zu beachten. Hier zeigen Versuche, dass der gemessene Wert bei nicht elektrostatisch aufgeladenem Produkt (wie erwartet) über die Zeit konstant bleibt. Anders beim elektrostatisch aufgeladenen Produkt – hier ermittelt die Wägezelle über die Zeit einen abnehmenden und somit fehlerbehafteten Wert. Technische Lösungen eliminieren diese Fehlerquelle – die Behältnisse sind vor der Taraverwägung zu deionisieren.

Neben den genannten Störquellen lässt sich mit einer 100-%-Inprozesskontrolle (IPC) die Dosiergenauigkeit wesentlich erhöhen. Nach Einführung einer 100-%-IPC halbiert sich die Standardabweichung srel gegenüber der Stichprobenkontrolle.

Vorteilhaft wirkt sich dabei die EMFR-Wägetechnologie aus, die in kürzester Zeit äußerst präzise Wägeergebnisse erzielt. Dabei werden die durch ein Gewicht ausgelösten Signale (elektromagnetische Kraftkompensation) und Bewegungen in der Wägezelle (Fotozelle) miteinander abgeglichen und ausgewertet. Damit stehen schneller präzisere Wägeergebnisse zur Verfügung.

Strategien gegen Produktverlust

Unter der Voraussetzung, dass im Prozess eine 100-%-IPC zum Einsatz kommt, kann eine zusätzliche Redosing-Station installiert werden. Dann lässt sich bei Bedarf eine fehlende Produktmenge pro Behältnis nachträglich exakt aufdosieren. Die Nachdosierstation wird nur bei gemessener Unterfüllung aktiv.

Mit der 100-%-IPC sind spezifische Anfahr- und Leerfahrprogramme realisierbar. Hintergrund: Beim Anfahren einer Charge treten im konventionellen Verarbeitungsmodus vermehrt Unter- oder Überfüllungen auf, bis sich das kombinierte Dosier- und Wägesystem kalibriert hat. Als Gegenmaßnahme dazu wird beim Befüllen das Füllgewicht gemessen und bei Erreichen des Zielgewichts der Dosiervorgang unmittelbar gestoppt.

Die gleiche Vorgehensweise kann am Chargenende angewendet werden. Damit ist gewährleistet, dass auch bei zur Neige gehendem Arzneimittel die vorhandene Menge optimal genutzt wird und keine unterfüllten Behältnisse im Prozess weitergeleitet werden. Unabhängig von der Batchgröße kann der Produktverlust mittels „Constant Final Dosing“ und den bereits erwähnten Maßnahmen auf bis zu ein Behältnis pro Batch minimiert werden. Als kontinuierlich eingesetzte „Füllstrategie“ bietet das zweistufige Dosieren gerade bei sehr kleinen Füllvolumina besonders hohe Füllgenauigkeiten.

Eine sinnvolle Ergänzung sind Zweitbearbeitungsstationen für das Stopfensetzen, das Eindrücken der Stopfen und die Bördelung. Nur bei zu geringer Einpresstiefe oder Fehlen eines Verschlusses greifen diese Stationen ein. Diese können mit Systemen ergänzt werden, die Bördelkappen, die den Toleranzen nicht entsprechen, frühzeitig erkennen und ausschleusen. Das bereits erwähnte besonders schwingungsarme Transportsystem bietet zudem die Möglichkeit, die Bewegungskinematik und -dynamik den Behältnisformen und Füllstandshöhen anzupassen und in Rezepten zu speichern. Damit lässt sich ein Überschwappen von Flüssigkeiten sicher verhindern.

Mit diesen Strategien gelingt es, die Produktausbeute auf ein Maximum zu erhöhen und den Produktverlust auf bis zu ein Behältnis pro Batch zu reduzieren. Bei vielen teuren Arzneimitteln amortisieren sich die erforderlichen Investitionen innerhalb kürzester Zeit.

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Suchwort: php0417optima


Ausblick

Flexibilität, Prozessstabilität und Anlageneffizienz

Die hohe Flexibilität einer pharmazeutischen Füll- und Verschließanlage wirkt sich im weiteren Sinne auf die Produktausbeute aus. Hier jedoch nicht in Bezug auf eine gegebene Menge an Produkt, sondern im Hinblick auf die zur Verfügung stehende Zeit, in der ein Produktionssystem einsatzbereit ist und Arzneimittel verarbeiten kann.

Hintergrund sind die meist sehr kleinen Batches, in denen die biopharmazeutischen oder auf Blutplasma basierenden Arzneimittel produziert werden. Häufige Formatwechsel kosten Zeit. Nach einem Produkt- oder Formatwechsel sollten sich die Anlagen daher möglichst schnell wieder im anwendungsbereiten Zustand befinden und so die produktive Zeit maximieren. Zudem sollten die Anlagen ein möglichst breitbandiges Anwendungsgebiet abdecken.

Zu den beiden genannten Punkten tragen insbesondere bei:

  • Variabilität im Hinblick auf Produkteigenschaften wie z.B. Viskosität: Unterschiedliche Dosiersysteme können zum Einsatz kommen.
  • Außerhalb des Isolators installierte Dosiersysteme für vereinfachte, schnelle Produktwechsel
  • Unterschiedliche Behältnistypen können verarbeitet werden.
  • Möglichst wenig Formatteile in den Anlagen, z.B. mittels (automatisiert) anpassbarer Transportsysteme
  • Mehrere Füllformate pro Isolator-Batch
  • Massiv verkürzte Isolatorzykluszeiten durch katalytische Belüftung und DecoJet
  • CIP/SIP-Systeme

Ähnlich wie die Flexibilität beeinflusst auch die Prozessstabilität und damit die Anlageneffizienz die Produktausbeute. Diese Aspekte sind hierbei insbesondere zu beachten:

  • Sichere Prozesse entstehen bereits in der gezielten Vorbereitung – das Scaling up von Labormaschinen auf neue Produktionsmaschinen kann dabei wertvolle Erkenntnisse für die Produktionsprozesse liefern.
  • Kontrollsysteme in den Anlagen – bis hin zu automatisierten Inspektionssystemen beispielsweise für die Lyophilisate –
    sichern die Prozesse dauerhaft ab.
  • Unzählige Details: Beispielsweise die Aufstellflächen in Gefriertrocknern mit geringsten Toleranzen. Plane Flächen entscheiden hier darüber, ob Stopfen in die Vials exakt nach den Vorgaben eingedrückt werden – und dies an jeder Position im Gefriertrockner.
  • Schnittstellenkompetenz: Für biopharmazeutische oder Blutplasma-Produkte kommen häufig Isolatoren sowie Gefriertrocknungsanlagen zum Einsatz. Stammen alle Komponenten von einem Turnkey-Hersteller, übernimmt dieser die Verantwortung für das reibungslose Funktionieren aller ineinandergreifenden Prozesse. Im Vorfeld aufeinander abgestimmte mechanische, elektrische sowie Software-Schnittstellen führen zu hohen OEE-Werten.

Matthias Poslovski

Technical Sales Director,
Optima Pharma

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