Technisch elegant

Klaus Eichelsdörfer, Folker Jabs, Barbara Träger

Im Geschäftsbereich der Pharmawirkstoffe (Active Pharmaceutical Ingredients) zeichnet sich seit einigen Jahren ein Trend zu immer hochwirksameren Substanzen und gleichzeitig immer kleineren Bedarfsmengen ab. Um diesem Trend Rechnung zu tragen, entschied sich die Excella GmbH (ehemals Heumann PCS), ein neues Fabrikationsgebäude für die Herstellung von entsprechenden APIs zu errichten. Besonderes Augenmerk wurde in den drei 250-l- und 800-l-Produktionseinheiten auf das Handling von hochwirksamen Substanzen gelegt. Geschlossene Feststoffsysteme mit ausschließlichem Zugang über separate Personal- und Materialschleusen, endständige Schwebstofffilter, gestaffelte Druckdifferenzen und gut zu reinigende Oberflächen stellen den aktuell bestmöglichen Mitarbeiter- und Produktschutz dar. In einer Bauzeit von nur 15 Monaten von Spatenstich bis Produktionsaufnahme wurden 17,4 Mio Euro verbaut, qualifiziert und in Betrieb genommen. Da einige der insgesamt über 40 APIs aus dem Produktionsportfolio als Injectabilia dargereicht werden, wird zur Herstellung der APIs u. a. eine Wasseraufbereitungs- und -verteileinrichtung gemäß den Anforderungen an Highly Purified Water (HPW) benötigt.

Aus einer Reihe von potenziellen Anbietern erhielt die Wilhelm Werner GmbH aus Leverkusen den Zuschlag zur Realisierung der HPW-Erzeugungsanlage. Ausschlaggebend waren die überzeugenden Referenzanlagen und die kurze Lieferzeit. Um die hohe HPW-Qualität unter allen Betriebsbedingungen sicher zu gewährleisten, setzte Werner auf das etablierte HPW-System TSplus: eine speziell für die pharmazeutische Industrie entwickelte Package Unit aus Reverse Osmose – Elektrodeionisierung – Ultrafiltration und Reject-Modul TSplus. Die Erzeugungsanlage mit einer Leistung von 500 l/h speist in ein ebenfalls neu errichtetes Lager- und Verteilsystem mit Lagertank (2 m3), Umwälzpumpe und Edelstahl-Loop (300 m). Die kontinuierliche Entkeimung im Loop erfolgt mittels UV-Desinfektion. Zusätzlich ist eine thermische Sanitisierung bei 85 °C möglich. Über das Wärmeträgersystem der Produktionseinheiten erfolgt eine kontinuierliche Temperierung auf < 30 °C. Die elf Entnahmestellen im Loop sind gegenseitig verriegelt, die Entnahmemenge wird mittels Differenzmessung über zwei Massedurchflussmesser im Vor- und Rücklauf des Loops ermittelt.

Besonderes Augenmerk beim Engineering der HPW-Erzeugungsanlage galt der Sanitisierung.

Sowohl die Heißwasser-Sanitisierung als auch die chemische Sanitisierung haben sich im Pharmawasser-Anlagenbau bewährt. Gegenüber der chemischen Sanitisierung weist die Heißwasser-Sanitisierung für den Betreiber jedoch sehr entscheidende Vorteile auf: Durch die Sanitisierungstemperatur von T>80 °C wird bei ausreichender Temperaturhaltezeit (t> 30 min) eine absolut sichere Abtötung aller Mikroorganismen garantiert. Weiterhin ist dieses Verfahren im HPW-System TSplus GMP-gerecht dokumentiert und validiert: Ein automatischer Ablauf der Sanitisierungsprozedur mit gleichzeitiger Überwachung gewährleistet ein reproduzierbares Sanitisierungsergebnis. Die automatische Aufzeichnung des Temperaturprofils ermöglicht eine GMP-gerechte Dokumentation und Validierung der Sanitisierung. Durch den automatischen Programmablauf kann die Heißwasser-Sanitisierung auch ohne Anwesenheit des Bedienpersonals, außerhalb der Betriebszeiten durchgeführt werden. Ein weiterer Vorteil dieses Verfahrens ist, dass Bereitstellung und Entsorgung von Chemikalien bzw. chemikalienbelastete Abwässer entfallen.

Da die einzelnen Verfahrensstufen im HPW-System unterschiedlichen Verkeimungspotenzialen unterliegen, können Sanitisierungszyklen partiell angepasst werden. Hierbei unterscheidet das Engineering von Werner zwischen der Vorbehandlungsstufe (Enthärtungsanlage) und der eigentlichen HPW-Erzeugeranlage (Reverse Osmose – CEDI – UF).

Für einen sicheren und wirtschaftlichen Betrieb von HPW-Systemen ist eine Enthärtung des Trinkwassers unumgänglich. Der hierbei eingesetzte stark saure Kationentauscher birgt aufgrund seiner großen Oberfläche ein erhöhtes Verkeimungspotenzial. Eine Verkeimung kann hier zwar durch optimale Durchströmung und häufige Regenerationsintervalle reduziert, aber nicht gänzlich vermieden werden. Aus diesem Grunde wird die Enthärtungsanlage in regelmäßigen Zeitintervallen (14-tägig) sanitisiert. Die mikrobiologischen Ergebnisse sind sehr gut, sodass entschieden wurde, die Sanitisierung der nachgeschalteten Reverse Osmose, CEDI und UF rein prophylaktisch (zweimal pro Jahr im Rahmen der Wartung) durchzuführen, um von vornherein eine mikrobiologische Kontamina- tion des HPWs auszuschließen.

Die innovative Membrantechnologie der Reverse-Osmose-Module, der CEDI- und Ultrafiltrations-Module garantieren eine thermische Sanitisierung bei 85 °C mit bis zu 150 Zyklen jeweils über 1 h. Durch den konsequenten Einsatz der partiellen, thermischen Sanitisierung kann langfristig sehr materialschonend gearbeitet werden. Letztendlich spart Excella jede Menge Zeit- und Dokumentationsaufwand.

Die Package Unit HPW-System TSplus von Werner zeichnet sich durch Wirtschaftlichkeit und Eleganz aus. Ein GMP-gerechtes Anlagendesign mit kompletter Verrohrung aus 1.4435, Aufbereitungskomponenten im Hygienic Design und S7-300-Steuerung mit Visualisierung über Simatic Panel mit 12“ Touch Screen machen die Anlage kompakt und bedienungsfreundlich. Die Bauteile sind sehr gut zugänglich, ebenso die Probennahmeventile mit entsprechenden Ablauftrichtern.

Das integrierte Reject-Modul TSplus trägt zu einer deutlichen Betriebskostenoptimierung bei. Sowohl im Stand-by-Betrieb als auch während der thermischen Sanitisierung erfolgt eine permanente Rezirkulation des Permeats und Konzentrates. Darüber hinaus kann das CEDI-Konzentrat über diese Einheit zu 100 % recycelt werden, so-dass im reinen Produktionsbetrieb bereits 10 % Produktwasser eingespart werden. Da jedes PW- oder HPW- System trotz sorgfältiger Auslegung niemals 24 h täglich produziert, reduzieren sich die Betriebskosten vor allem in den Stand-by-Phasen, da durch das Reject-Modul in dieser Phase 100 % des Wassers recycelt werden.

Weiterhin gewährleistet das Reject-Modul eine absolut sichere hydraulische Entkopplung der HPW-Erzeugung vom Trink- wassernetz.

Wasser ist eines der wichtigsten Lösemittel in der chemischen Synthese und ein Inhaltsstoff vieler pharmazeutischer Wirkstoffe. Deshalb gelten für diesen Rohstoff hohe regulatorische Anforderungen und es sind Vorgaben aus Arzneibüchern zu erfüllen (z. B. aus Ph.Eur., USP usw.). Die Inbetriebnahme einer Anlage zur Erzeugung von Highly Purified Water (HPW) stellt eine komplexe Herausforderung dar. Neben den technischen Aspekten spielt die Einhaltung von Qualitätsstandards eine zentrale Rolle im Gesamtprojekt. Das Unternehmen Werner GmbH wurde diesbezüglich als Lieferant gemäß der Excella-Qualitätsvorgaben erfolgreich bewertet. So konnten die Anforderungen an Prüfungen und Dokumentationen der umfangreichen Qualifizierungsaktivitäten (DQ,IQ, OQ, PQ) gemeinsam mit der Firma Werner erarbeitet werden.

Online-Info www.cav.de/1209459