Sicheres Scale-up bei der Granulation mit DIOSNA

Die Granulation gehört zu den wichtigsten Technologien in der Pharmaindustrie. Obwohl seit Jahren im Einsatz, kann die Auswahl der richtigen Anlage und Technologie u.U. immer noch Kopfzerbrechen bereiten. Die Folge: Viele Betreiber bleiben unter ihren Möglichkeiten, vor allem beim Scale-up schleichen sich Ungenauigkeiten ein, die sich später in der Produktion bemerkbar machen. Mit einem guten Konzept lassen sich jedoch sowohl Entwicklungszeit und Kosten reduzieren als auch ein optimiertes Produkt herstellen.

Die richtigen Schritte fürs Scale-up

Unabhängig vom Verfahrensschritt gilt beim Scale-up die goldene Regel: Der Schritt bei einer Maßstabsvergrößerung einer Anlage, ob es sich nun um Mischgranulation, ein Eintopfverfahren oder die Wirbelschichtgranulation handelt, sollte maximal 1:10 betragen. Werden größere Schritte gewählt, wachsen die Unsicherheiten. Ein Scale-up ist hier mit einer Wettervorhersage vergleichbar. Diese stimmt meist für die nächsten zwei Tage, aber der Blick auf die nächste Woche wird aufgrund der vielen Einflussparameter zunehmend ungenauer.

Auf Mischgranulatoren übertragen, bedeutet dies: Für die Produktentwicklung im Labor haben sich Mischer mit einem Volumen von 0,25 bis 10 Liter bewährt. Entscheidet man sich hier also für einen 6 Liter-Behälter, wird für das Scale-Up, etwa zur Herstellung von Klinikmustern, ein 60 Liter-Volumen gewählt. Die Produktion kann dann mit 600 Litern starten.

Tücken beim Scale-up in der Praxis

Was gilt es noch zu beachten? Generell gilt, dass zwei Prozesse ähnlich sind, wenn eine geometrische, kinematische und dynamische Ähnlichkeit besteht. Bei der geometrischen Ähnlichkeit sind z.B. das Verhältnis aus Höhe und Durchmesser des Behälters entscheidend. Die kinematische Ähnlichkeit beschreibt das gleiche Verhältnis von Geschwindigkeiten zwischen zwei Messpunkten. Hier ist nicht etwa die Drehzahl ausschlaggebend, sondern die Umfangsgeschwindigkeit an den Außenenden des Mischwerkzeugs (Tip Speed). Die dynamische Ähnlichkeit bezieht sich auf das Verhältnis von Kräften an zwei Messpunkten.

Um dynamische Prozesse zu beschreiben, ist es wichtig, dass die dimensionslosen Kennzahlen, wie die Froude- und die Reynoldszahl betrachtet werden. Beim Scale-up von Mischern hat sich insbesondere die Froudezahl als sehr nützlich erwiesen. Für vergleichbare Granulationsergebnisse zwischen den einzelnen Scale-up Schritten, sollte die Froudezahl immer gleich gehalten werden.

In die Modellentwicklung fließen jedoch noch viele weitere Parameter ein. DIOSNA hat über Jahrzehnte zahlreiche Modelle für das Scale-up entwickelt. Diese werden immer wieder durch Untersuchungen und Versuche überprüft und angepasst. Zwei Beispiele zeigen, wie sich durch ein durchdachtes Scale-up die Produktentwicklung verbessert und damit die Time-to-Market verkürzt wird.

Beispiel 1: Gleiche Rohstoffe sind nicht immer gleich

Ein validierter Prozess mit Mischgranulatoren funktionierte nicht mehr wie gewünscht, obwohl auf den ersten Blick nichts am Prozess geändert wurde. Feuchtigkeit, Temperatur, Schüttdichten und andere Parameter waren gleich geblieben. Allerdings bezog man einen der Rohstoffe statt von einem europäischen nun von einem chinesischen Hersteller. Bei Untersuchungen stellte man im DIOSNA-Technikum fest, dass dieser Rohstoff jedoch eine andere Feuchtigkeitsabsorptionsfähigkeit hatte. Daraufhin wurden – zunächst im Labor – die Froudezahlen erhöht und die Granulierflüssigkeit angepasst – der Prozess lieferte wieder das gewünschte Produkt. Entscheidend für den Kunden war, dass es sich um minimale Veränderungen handelte und kein neuer Validierungsprozess nötig war.

Beispiel 2: Schneller auf den Markt

Ein Kunde wollte die Qualität seines Produktes verbessern und stellte dafür von einem Lowshear- auf ein Highshear-Mischverfahren um. Dies erforderte jedoch eine schnelle Revalidierung dieses Prozesses. Innerhalb von einer Woche gelang die Modellentwicklung durch DIOSNA mit zwei Scale-up. Damit war der Weg frei, die Ergebnisse aus den Vorversuchen über das Scale-up direkt mit dem Aktivstoff in die Produktion zu übertragen. Somit lagen in extrem kurzer Zeit validierbare Ergebnisse vor. Im Übrigen profitierte der Kunde nicht nur vom schnellen Revalidierungsprozess, sondern die Qualität seines Produkts wurde ebenfalls verbessert.

Werkzeuge für das Scale-up

Nach wie vor gehen viele Entwicklungsleiter eher empirisch an ein Scale-up heran. Typisch ist etwa die Prüfung, ob sich das Produkt in der Hand gut kompaktieren lässt und ob noch mehr Flüssigkeit nötig ist. Solche Ergebnisse sind jedoch personenabhängig und damit nicht validierbar.

DIOSNA hat nicht nur jahrzehntelange Erfahrung mit der Herstellung von Granulationsanlagen, sondern auch mit dem Scale-up und der damit einhergehenden Validierung von Prozessen. Dabei bietet das Unternehmen unter anderem PAT-Softwarepakete mit weiterführenden Analysetools für statistische Daten. Diese lassen sich zudem für Batchreports, Datensicherung oder zur Remote-Hilfestellung einsetzen. Weiter ist die Endpunktbestimmung ein wertvolles Hilfsmittel, das häufig unterschätzt wird. Diese definiert den Mittelwert oder auch die Verteilung einer Zielpartikelgröße.

Fazit und Ausblick

Bei der Produktentwicklung geht es darum, validierte Ergebnisse aus dem Labor in die Produktion zu übertragen. Für das Scale-up eignen sich daher insbesondere flexible modulare Anlagen mit wechselbaren Behältern, die unterschiedliche Verfahrensschritte, wie Mischen, Coaten oder Befilmen, abbilden. Werkzeuglose Wechsel der Module, robuste Touchbildschirme, Möglichkeiten für ein Containment oder den Anschluss einer automatischen Beschickung oder Entleerung, einer Luftkonditionierung oder den Lösemittelbetrieb erleichtern den Übergang vom Labor auf den Pilot- bzw. Produktionsmaßstab. Mindestens ebenso entscheidend ist die akribische Protokollierung der Prozesse und ihrer Parameter. Dabei helfen 21 CFR 11-konforme Softwarepakete, die einen historischen Datenspeicher mit Audit-Trail und Chargenprotokollierung bieten.

Das Team des DIOSNA-Technikums unterstützt bei diesen Prozessen nicht nur mit den entsprechenden Anlagen, sondern auch mit Trainings, so dass ein sicheres Scale-up gelingt. Die Erfahrung hat gezeigt: Ein durchdachter Entwicklungsprozess verbessert nicht nur das Produkt, sondern hilft, den Prozess insgesamt besser zu verstehen und dadurch Kosten in der Produktion zu sparen.

Für einen ersten Eindruck können Sie das DIOSNA Technikum hier virtuell begehen.