Aseptisches Abfüllen kleiner Chargen

Autoren Hans-Jürgen Bässler Sales Manager India, Skan Frank Lehmann Head of Sales Engineering Projects, Skan

Für das aseptische Abfüllen in der pharmazeutischen Industrie gibt es derzeit drei Konzepte: den Reinraum Klasse A (ISO 5) mit den entsprechenden Schleusenkonzepten für Bediener und Material, das RABS (Restricted Access Barrier System) in einem Reinraum Klasse B (ISO 5) und den Isolator in einem Reinraum Klasse D (ISO 7). Alle drei Systeme können beispielsweise mit H2O2 dekontaminiert werden, wobei sich die Prozesszeiten und die erreichbare Prozesssicherheit deutlich unterscheiden.

Unterschiede liegen in Art und Umfang der Bekleidung des Bedieners, in den Aufwendungen für die Reinigung und die mikrobiologische Überprüfung des Dekontaminationserfolges. Besonders bei der Abfüllung hochaktiver Substanzen hat sich das Isolator-Konzept bewährt, da es Produkt- und Bedienersicherheit kompromisslos vereint. Durch die strikte, physische Trennung von Bediener, Prozess und Produkt erreicht man eine hohe Produktsicherheit.

Grundeinheiten des Isolatorkonzepts PSI-L sind der standardisierte Arbeitsisolator mit einem Wechselflansch und eine schnelle Dekontaminationsschleuse. Beide Module können nahezu beliebig kombiniert werden. Die Anlage kann jederzeit mit einem oder mehreren Modulen erweitert werden. Eine Besonderheit ist der kompakte Aufbau des Isolators. Lüftungstechnik, Steuerschränke und Gasgenerator sind als Einheit ausgeführt. Sie kann mit wenigen Schnittstellen zum Gebäude in jedem 3 m hohem Reinraum aufgestellt und schnell qualifiziert werden. Der Isolator und die Schleuse bestehen hauptsächlich aus Edelstahl 316L (innen) und 304 (im Außenbereich). Die aufklappbare Fronttür ist aus Sicherheitsglas gefertigt.

Für das aseptische Füllen von hochaktiven Substanzen ist der PSI-L-Isolator (Bild 1) mit der Möglichkeit der Nassreinigung ausgestattet. Sicher wechselbare Filterpatronen (FiPa Filter H13) in der Fortluft nach dem Arbeitsbereich halten mögliche Kontaminanten zurück. Folgende Anwendungen im PSI-L sind möglich:

Als Packmittel (gebrauchsfertig im Tray angeliefert) können Flaschen in den Größen von 2 bis 100 ml, Stopfen, Kappen und Fertigspritzen (in Tubs) verarbeitet werden. Für das aseptische Wiegen und Mischen kann ein fahrbarer Leerflansch von der Rückseite in den Isolator eingefahren werden. Der Leerflansch, wie auch alle übrigen mit Maschinen bestückten Flansche, dichtet mit einer Druckluft beaufschlagten Dichtung (Bild 2) zur Arbeitskammer des Isolators. Die Sonden für die Messung von Partikeln und Luftkeimen sind in der Rückwand des Flansches angebracht. Die entsprechenden Mess- bzw. Absauggeräte werden außerhalb der Rückwand, also außerhalb des aseptischen Bereiches, angeschlossen. Transfersysteme wie Doppelklappen oder RTP/RTC-Systeme und Werkzeug in den oder aus dem Isolator können in den Boden oder der Rückwand des Flansches eingebaut werden. Vor der Dekontamination mit H2O2 werden alle für das Wiegen und Mischen benötigten Geräte, Werkzeuge, Wirk- und Hilfsstoffe eingebracht. Dies geschieht entweder über die H2O2-Schleuse oder direkt, indem man die Materialien vor dem Einfahren auf dem Leerflansch anordnet. In beiden Fällen müssen Wirk- und Hilfsstoffe gasdicht verpackt sein, um Schäden durch die Dekontamination mit H2O2 zu vermeiden.

Die Anordnung von Schleuse und Isolator mit einem Leerflansch kann auch für manuelle Abfüllungen Verwendung finden. Die Umrüstung ist einfach und rasch zu bewerkstelligen, da nur simple Werkzeuge wie Pinzetten, Pipetten und eine Bördelzange zusätzlich eingebracht werden müssen. Mit dieser Anordnung können bis zu zehn Glasflaschen pro Minute mit zwei Bedienern befüllt und verschlossen werden.

Bild 3 zeigt eine Ausführung mit Schleuse zur manuellen Abfüllung von Flaschen mit unterschiedlichen Formaten. Dabei wird der gereinigte und mit den notwendigen Arbeitsmaterialien bestückte Flansch in den Isolator eingedichtet. Die Packmittel werden über die schnelle Schleuse aseptisch in die Arbeitskammer eingebracht und ausgepackt, die Flaschen im Tray gefüllt, mit einem Stopfen versehen und gebördelt. Eine Kontrollwägung sichert die korrekte Füllmenge. Die fertigen Objekte werden wieder in den Tray gesetzt und in einen, an der rechten Seitenwand des PSI-L-Isolators angebrachten, sterilen Endlosfolienschlauch aus-geschleust.

Mit einer Ausführung mit zwei Arbeitskammern und einer Schleuse können bis zu 70 Fertigspritzen pro Minute von einem Bediener gefüllt werden. Der gereinigte, mit der Fülltechnik ausgestattete Flansch wird in den Isolator eingebracht. Die Spritzen sind in Nestern zu je 100 bis 160 Stück steril abgepackt. Zum aseptischen Einschleusen der Tubs in die Arbeitskammer wird der Tub mit einem H2O2-undurchlässigen Beutel umhüllt. Die Tubs werden mit den separaten Stopfen in die Schleuse gepackt und mit H2O2 begast. Der umschließende Beutel wird manuell entfernt. In der ersten Arbeitskammer wird die Deckfolie ebenfalls manuell vom Tub abgezogen, das Abdeckblatt (Lid) mit einem Vakuumgreifer entfernt und das Nest in die zweite Arbeitskammer geschoben. Die Deckfolie und das Lid werden über die Schleuse als Abfall ausgeschleust. In der zweiten Arbeitskammer entnimmt ein Roboter die Spritzen aus dem Tub und befüllt sie. Ein weiterer Maschinenarm setzt die Stopfen und hebt die Spritzen wieder zurück in das Tub. Über ein Mousehole oder eine Endlosschlauchfolie werden die befüllten Spritzen im Tub wieder ausgeschleust.

Mit der in Bild 4 dargestellten Anlage, können bis zu 50 Flaschen pro Minute vollautomatisch befüllt werden. Die Vorgehensweise ist zunächst gleich. Die Flaschen werden jedoch auf den Drehteller gesetzt, von wo sie von der Füllmaschine übernommen und gefüllt werden. Bei nachfolgender Gefriertrocknung wird der Stopfen nur leicht aufgesetzt, das Objekt zur zweiten Arbeitskammer durchgeschoben und in für die Gefriertrocknung geeignete Trays eingesetzt. Die Trays werden in den Gefriertrockner überführt. Nach der Trocknung werden die Flaschen der Bördelmaschine zugeführt.

Der PSI-L Isolator kann auch mit einer geeigneten Waschmaschine und einem Heißlufttunnel kombiniert werden. Damit kann man auch nicht vorsterilisierte Flaschen (Bulk Ware) verarbeiten. Diese Kombination wird mit dazwischen geschalteter Schleuse ausgeführt. Das hat den Vorteil, dass man ohne die Abfüllung zu unterbrechen, Material und Werkzeug aseptisch einschleusen kann.

Halle 1, Stand K1.6

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