Schätzungen zufolge wird der weltweite Markt für pharmazeutische Wirkstoffe von 157,95 Mrd. US$ im Jahr 2016 auf 213,97 Mrd. US$ in 2021 anwachsen. Zu den Faktoren, die den Markt ankurbeln, gehören die steigende Anzahl chronischer Erkrankungen, die steigende Krebsrate, technologische Fortschritte in der API-Herstellung, die wachsende Bedeutung von Generika, die rasch überalternde Bevölkerung und die steigende Einnahme von Bio-Pharmazeutika. Der sichere Transfer aktiver pharmazeutischer Wirkstoffe (APIs) und Formulierungsbestandteile bei der hochpotenten und aktiven Verarbeitung sowie die Sterilität des Herstellungsprozesses sind wichtig für die Qualität der Endprodukte. Containmentstrategien sind daher wichtig für die Einhaltung der strikten Sicherheitsanforderungen bei der Verarbeitung dieser Produktarten.
Verfügbare Schutzeinrichtungen
Für die Gewährleistung der Produktsterilität sind zahlreiche Herausforderungen zu meistern. Das Produkt ist vor externen Verunreinigungen zu schützen, die durch den Bediener oder die Umgebung eingebracht werden können. Bei hochaktiven Wirkstoffen ist umgekehrt auch der Bediener zu schützen. Da in beinahe jeder Stufe der pharmazeutischen Herstellungsprozesse menschliche Intervention nötig ist, müssen Containmentlösungen gefunden werden, die das potenzielle Risiko senken und eine sterile Produktion gewährleisten. Zunächst tragen bereits die Vorschriften und Normen für Reinraumumgebungen dazu bei, das Kontaminationsrisiko zu verringern. Von Klasse A bis Klasse D gibt es verschiedene Ansätze, die vom geschlossenen bis zum offenen Handling eines sterilen Produkts reichen. In einer Umgebung der Klasse A beispielsweise ist weniger als eine koloniebildende Einheit (Colony Forming Unit; CFU) zulässig, was bedeutet, dass keine Kontamination vorliegt. Die Nachteile des konventionellen Reinraums sind, dass ein Produktschutz nur bedingt und ein Personenschutz nur begrenzt möglich sind. Darüber hinaus finden Isolatoren und Barrierensysteme mit Zugangsbeschränkung (Restricted Access Barrier System; RABS) Einsatz. Geschlossene Transfers, z. B. durch die Verwendung von geteilten Klappen (Split Butterfly Valve; SBV), schränken manuelle Eingriffe ein, reduzieren das Risiko einer Kreuzkontamination und schaffen eine staubfreie Umgebung.
Isolatoren und Barrierensysteme
Bei den Isolatoren führen Bediener Tätigkeiten durch Halbanzüge oder Handschuheingriffe durch, sodass Arbeitsschritte getätigt werden können, ohne die Integrität zu gefährden. Aufgrund der hohen Anforderungen an die Isolatoren sind integrierte Druckabfalltests während des Starts und vor jeder Bio-Dekontaminationsphase zur Norm geworden, da die Undichtigkeit der Kammer ein Hauptfaktor in der Geräteklassifizierung ist. Eine Einschränkung der Isolatoren ist, dass sie den Transfer in und aus dem Gehäuse erschweren können. Das kann den Anschluss eines Docking-Isolators und die Desinfektion des Innenraums erforderlich machen, bevor ein Materialtransfer durchgeführt werden kann. Auch die Qualifizierung von Wasserstoffperoxid-(H202-)Dampfsystemen kann sich im Inneren des Isolators als schwierig erweisen. Demzufolge müssen alle Komponenten innerhalb des Schranks aufgehängt werden, um verdeckte Bereiche auszuschließen.
Der RABS-Ansatz setzt ebenfalls eine physische Barriere zwischen Bediener und Produktionsbereich, bietet aber gleichzeitig die Flexibilität, mit dem Prozess außerhalb der Einhausung zu interagieren. Um eine begrenzte Barriere zuzulassen, muss das RABS in Reinräumen mit einer hohen Klasse, üblicherweise ISO 7, eingerichtet werden. Der Vorteil des RAB-Systems ist, dass es dem Bediener erlaubt, Abstand zum Prozess zu halten, der Bereich aber geöffnet werden kann, wenn ein wichtiger Eingriff erforderlich wird. Im Vergleich zu Isolatoren ermöglichen RABS schnellere Einrichtungszeiten und bieten einen höheren Komfort bei Umstellungen. Sie bieten außerdem Einsparungen bei Ausgaben für die Validierung. Allerdings haben Isolatoren den Vorteil einer höheren Kammerintegrität für eine robustere geschlossene Lösung.
Geschlossener Materialtransfer
Der Einsatz der aseptischen SBV-Technologie ermöglicht Herstellern einen geschlossenen Materialtransfer, der das erforderliche Sterilitätssicherheitsniveau (Sterility Assurance Level; SAL) erzielt und auch die Möglichkeit bietet, die Ressourcen zu reduzieren, die mit der Reinigung und Validierung großer Bereiche verbunden sind. Die Klappen für den luftdichten, aseptischen Transfer Aseptisafe von Chargepoint bieten eine sichere Methode für den Stofftransport aus einem Container, Prozessbehälter, Isolator oder RABS in einen anderen Bereich des Prozesses und gewährleisten dabei, dass die Sterilität des Transfers nicht beeinträchtigt wird. Das spezielle Design erlaubt eine Dekontamination des Ventils in einer geschlossenen Umgebung. Nach der erfolgten Abdichtung wird eine Lücke zwischen den Scheiben erzeugt und Wasserstoffperoxidgas wird durch diesen Freiraum gespült, um den Bereich zu dekontaminieren. Der Validierungsprozess erfolgt auf die gleiche Weise wie bei einem Isolator oder RABS mithilfe chemischer Indikatoren, um sicherzustellen, dass eine vollständige Abdeckung des umschlossenen Bereichs und eine Sterilität (SAL) von 10-6 erreicht wurde. Die Prozessdauer variiert zwischen 4 und 30 min, je nach verwendetem Begasungssystem. Im Vergleich zu einer konventionellen Luftschleusen- oder Isolatortechnik, die 4 bis 6 h in Anspruch nehmen kann, ist das extrem schnell.
Aus der Praxis
Nach den Überarbeitungen der GMP-Vorschriften der State Food and Drug Administration of China (SFDA) wurde Chargepoint Technology gebeten, die CSPC Pharmaceutical Group Ltd. bei der Erfüllung dieser Richtlinien zu unterstützen. Der Containmentspezialist half dem Unternehmen bei der Aufrüstung des Werks, um ein geschlossenes Handling der Komponenten für Ampullenpfropfen vom Autoklaven bis zur Abfüllanlage durchführen zu können. Die Raum-Hintergrund-Klassifizierung war Klasse B, was bedeutet, dass das Handling nach der Sterilisierung unter versiegelten Bedingungen stattfinden muss. Aufgrund des begrenzt verfügbaren Raums wurde die Einführung zusätzlicher RABS- und Luftbehandlungsanlagen als nicht durchführbar eingestuft. Statt dessen kam die geteilte Klappe zum Einsatz. Die Vorteile nach der Implementierung des SBV umfassten eine Steigerung des Volumens der einzelnen Chargen und damit eine Reduzierung der Häufigkeit der jeweiligen Transfers. Damit wurden gleichzeitig das Kontaminationsrisiko und die Komplikationen des Handlings gesenkt. Die Gerätschaften konnten zudem linear gereinigt und sterilisiert werden, was ebenfalls zu einem reduzierten Kontaminationsrisiko beitrug.
Die Einführung des versiegelten Transfers mithilfe der Aseptisafe-Klappe hat eine Herabstufung der externen Umgebung ermöglicht, da sie aufgrund ihrer Integrität eine interne Umgebung der Klasse A für sich selbst schafft. Da diese Technik eine Herabstufung des umgebenden Reinraumlevels ermöglicht, hat sie das Potenzial, die Umgebung, in der Arzneimittelprodukte hergestellt werden, zu transformieren. Das führt aufgrund der weniger stark einschränkenden Betriebsvoraussetzungen zu Kosteneinsparungen und Prozessverbesserungen.
Suchwort: phpro0218chargepoint
Autor: Christian Dunne
Globaler Produktmanager für AseptiSafe,
Chargepoint Technology
