Hormontherapien und steigende Krebserkrankungsraten bedeuten, dass ein steigender Bedarf an zielgerichteteren Medikamenten besteht, wodurch Hersteller immer mehr hochaktive pharmazeutische Wirkstoffe (HPAPI) entwickeln und verwenden. Bei HPAPI handelt es sich um stark zytotoxische Substanzen, die spezielle Handling- und Containmentstrategien erfordern, um die Sicherheit des Bedienpersonals zu gewährleisten und das Produkt selbst zu schützen. Ein Arzneistoff wird als hochaktiv klassifiziert, wenn er einen Arbeitsplatzgrenzwert (OEL) von ≤10 µg/m3 Luft erfordert. Entsprechend dem Anstieg der Arzneimittelherstellung, bei der HPAPI verwendet werden, schätzt man, dass auch der Markt für Containmentlösungen bis 2020 rasch wachsen wird.
Die Produktion von Pharmazeutika in fester Darreichungsform ist ein komplexes, mehrstufiges Verfahren. Materialien müssen von einem Verfahren zum anderen übertragen werden, beispielsweise vom Verwiegen zur Granulation, zum Mischen und schließlich zum Pressen und Coaten. Die wesentliche Schwierigkeit ist dabei, dass das Material aus einem geschlossenen System entnommen und anschließend in ein separates geschlossenes System übertragen werden muss, das nicht zwingend kompatibel ist. Die Herausforderung ist: Wie führt man den Transfer durch und bewahrt dabei die Containmentintegrität?
Gemeinsame Schnittstelle
Um Arzneimittelprodukte und Bedienpersonen zu schützen, können flexible und starre Isolatoren und geteilte Doppelklappenventile „SBV“ (Split Butterfly Valves) eingesetzt werden. Die Doppelklappenventile von Chargepoint werden als gemeinsame Schnittstelle zwischen dem mobilen Behälter – dem Zuführbeutel, der Zuführflasche oder dem Zwischenbehälter – und der jeweiligen Prozessanlage eingesetzt. Ventile für den geschlossenen Transfer ersetzen zunehmend die herkömmlichen offenen Transfertechniken. Damit werden das Risiko einer Kreuzkontamination sowie das Auftreten von Partikeln in der Luft reduziert.
Diese Doppelklappentechnologien bestehen aus einer Passiveinheit, die am mobilen Behälter montiert ist, und einer Aktiveinheit, die an der Prozessanlge befestigt ist. Werden die Einheiten während des Befüllens miteinander verbunden, bilden sie ein Ventil, das einen umschlossenen und effizienten Pulvertransfer ermöglicht. Außerdem sind die Doppelklappenventile in einer Vielzahl unterschiedlicher Größen erhältlich, die von der Entwicklung bis zur Bulkproduktion der Produkte geeignet sind. Sie erfüllen zudem die unterschiedlichen Containmentanforderungen bis in den Nanogrammbereich.
Auslegung der Smepac-Resultate
Sicherzustellen, dass alle Containmenttechnologien korrekt funktionieren, ist unabdingbar. Bevor ein Hersteller ein neues Gerät, bzw, neue Anlage in sein Verfahren integrieren kann, sollte es gemäß der Smepac-Richtlinie der ISPE auf seine Leistung in Bezug auf die Partikeleindämmung geprüft werden. Dabei ist zu beachten, dass diese nur eine Hilfestellung gibt für die Ergebnisse, die das Containmentequipment unter Laborbedingungen erzielen soll, nicht aber für seine Performence in der Produktion. Für das Ergebnis eines Smepac-Tests gibt es diverse Einflussfaktoren: Im Smepac-Leitfaden werden ein Reihe von verschiedenen Partikelgrößen und Konzentrationen für Placebos in der Validierungsphase beschrieben. Darunter beispielsweise Lactose, Paracetamol, Mannitol und Naproxen.
Der Hersteller der Containmentausrüstung wird einen unabhängigen Test mit einem ausgewählten Placebo ausführen, wobei das gängigste hierunter mikronisierte Laktose ist. Allerdings werden auch Alternativen wie Paracetamol verwendet, die möglicherweise eine höhere Verteilung der Partikelgröße aufweisen.
Der Endnutzer muss sicherstellen, dass das im Rahmen des Labortests verwendete Placebo mit dem Arzneistoff vergleichbar ist, der innerhalb der Produktionsumgebung verarbeitet werden soll. Ist dies nicht der Fall, muss dies bei der Auslegung der Resultate beachtet werden. Außerdem – und dies ist besonders wichtig – muss beim Vergleich mehrerer Containmentlösungen derselben Technologie eben dieser Faktor im Vergleich der abschließenden Resultate berücksichtigt werden.
Es besteht hierbei auch die Möglichkeit, dass Testausrüstungen mit denselben Spezifikationen aufgrund der erheblichen Unterschiede bei den Verfahren zur Probennahme im selben Test unterschiedliche Resultate aufweisen. Ebenso führen unterschiedliche Probennahmegeräte unter denselben Testbedingungen, auch wenn hierbei dasselbe Placebo verwendet wird, zu deutlichen Abweichungen im Probenresultat. Für die Auswertung der Resultate ist es für Hersteller wichtig, zu verstehen, wie jede Probe getestet wurde und wie die für das Produkt veröffentlichten Leistungsresultate erlangt wurden.
In der Smepac-Richtlinie heißt es zum Beispiel, dass „das Volumen die exponierte Dichtung und die produktberührte Oberfläche vollständig bedecken sollen“. Hierdurch wird es bei Testkomponenten mit wechselnden Volumina höchstwahrscheinlich zu abweichenden bzw. nicht konsistenten Ergebnissen kommen.
Drahtlose Überwachung
Eine effektive Wartung und Überwachung der operativen Leistung sind ebenfalls wichtige Teile einer Containmentstrategie. Mit smarte Monitoring-Lösung Verifi kommt eine automatische und verlässliche Methode hinzu, den Zustand der Doppelklappen zu überwachen und dadurch frühzeitig potenzielle Risiken für Produkt und Nutzer zu identifizieren. Verifi ist direkt mit dem Aktivpart des Chargepoint-Ventils verbunden, zeichnet Nutzungsdaten auf und gibt direkt Meldungen, sowie Alarme an den Benutzer. Das LED-Display informiert über Zustand und Nutzung, wodurch Qualitätskontrolle und Nutzer beruhigt das Equipment verwenden können. Die Wartungsanzeige ermöglicht es Serviceteams, rechtzeitig Wartungen zu planen. Auf Wunsch können diese Daten per Wi-Fi auch cloud-basiert gespeichert werden, wo QA, Produktion und Wartungsteams diese weiterführend auswerten und nutzen können.
Sicherheit der Bedienperson
Bei der Produktion von Pharmazeutika in fester Darreichungsform mit HPAPI muss unbedingt die Sicherheit der Bedienperson gewährleistet sein. Gleichzeitig muss sichergestellt werden, dass der Umfang der Umweltkontamination minimal ist. Es ist schwierig, die Risiken in Verbindung mit menschlicher Intervention auszuschalten und die zu erzielenden Containmentanforderungen zu erfüllen und dabei nicht die Produktivität und Betriebsabläufe zu beeinträchtigen. Validierungstests müssen den Eingriff durch das Bedienpersonal widerspiegeln, um sicherzustellen, dass die Containmentvorrichtung entsprechend geprüft wird. Einige davon sind jedoch von der korrekten Anwendung des Bedienpersonals abhängig, wodurch es wiederum zu Abweichungen bei der Partikelmessung kommen kann.
Auch die Dekontamination und Reinigung der Verfahrensausrüstung vom Mahlen bis hin zum Pressen müssen in einem umschlossenen Umfeld erfolgen. Waschvorrichtungen können in das geteilte Doppelklappenventil integriert werden, um sicherzustellen, dass das Containment während dieser Waschphase erhalten bleibt.
Single-Use-Lösungen können hier zu einer erheblichen Reduzierung des Aufwands bei Reinigung und Reinigungsvaldierung führen. Es gilt jedoch anzumerken, dass die Grenzwerte sich, aufgrund der geänderten Technologie nicht ändern. Es bleibt elementar, Containmenttest mit den selben Grenzwerten und Methoden durchzuführen, um Nutzer und Produkt ausreichend zu Schützen.
Suchwort: Chargepoint
Autor: Michael Avraam
Global Product Manager,
Chargepoint Technology
