Hochflexibel – für eine neu gegründete CDMO (Contract Development and Manufacturing Organization) ist dies die wohl wichtigste Eigenschaft der ersten Füll- und Verschließlinie mit Isolator. Die Incog-Gründer um Cory Lewis und Tedd Green arbeiteten jahrelang leitend in pharmazeutischen Unternehmen und führten bekannte CDMOs zu Wachstum und Erfolg. In diesen Berufsjahren, so Lewis, haben die Incog-Verantwortlichen bereits mehr als sechs Optima-Anlagen in Betrieb genommen.
Die Anforderungen an die neue Multiuse-Anlage waren von Projektbeginn an somit klar definiert: Die Maschinenkonfiguration sollte ein Spektrum abdecken, das von klinischen Studien bis hin zur kommerziellen Produktion von mittleren und großen Batchgrößen reicht. Vials, Fertigspritzen und optional Karpulen sollen abgefüllt werden und Vials zudem in Bulk sowie als RTU (Ready-to-Use) vearbeitet werden können. Projektstart für die Turnkey-Anlage war bei Optima Pharma im November 2020.
Für alle Fälle gerüstet
Damit die Anlage fit für sehr kleine Batch-Größen ab ca. 500 Behältnissen ist und zugleich große Batch-Größen beherrscht, wurden für Vials zwei Verarbeitungspfade eingerichtet. Denn Vials im Bulk sind im Einkauf pro Stück kostengünstiger, erfordern jedoch den höheren Verarbeitungsaufwand mit Waschmaschine und Sterilisiertunnel. Dieser lohnt bei größeren Batch-Größen, nicht jedoch bei kleinen Stückzahlen pro Batch.
Für kleinere Batch-Größen sind daher die vorsterilisierten RTU-Behältnisse wirtschaftlich die einzig sinnvolle Wahl. Bei deren Verarbeitung findet zudem kein Glas-zu-Glas-Kontakt statt. Dosieren kann Incog entweder mit Peristaltikpumpen oder mit einem Zeit-/Drucksystem, das über CIP-/SIP-Reinigungs- und Sterilisierfunktionen verfügt. Mit diesen Verarbeitungsoptionen nimmt Incog vom Start weg eine strategisch günstige Position ein, in Hinblick auf die Batch-Größen, jedoch auch in Hinblick auf die verschiedenen Behältnis- und Arzneimitteltypen, die beherrscht werden. Die Anlage erreicht Ausbringungen von bis zu 9000 Vials und bis zu 7200 Fertigspritzen pro Stunde.
Sicherheit und Produktausbeute
Ziel des Unternehmens sei es, sagt Cory Lewis, den Kunden nicht nur gute, sondern herausragende Leistungen anbieten zu können. Bei genauerem Hinsehen zeigt sich auch hier ein enger Zusammenhang mit der Anlagentechnik.
Incog verfügt mit der Multiuse Anlage über 100-%-Qualitätskontrollen, die inline durchgeführt werden. Die Besonderheit des Multiuse-Systems ist, dass bei Abweichungen unmittelbar korrigiert werden kann. Gebinde, die nicht den Vorgaben entsprechen, werden nicht einfach ausgeschleust, sondern inline nachgearbeitet.
In diesem Sinn arbeitet beispielsweise die Weight-Dosing-Funktion, die in der Optima Füllmaschine installiert ist. Dabei geht es um die Auto-Kalibrierung des Füllsystems, das beim Anfahren der Anlage immer eine gewisse Zeit benötigt, bis es seine volle Füllgenauigkeit erreicht hat. Damit in dieser Phase dennoch keine Gebinde verworfen werden müssen, wird unmittelbar auf der Wägezelle bis zum Erreichen des Zielgewichts befüllt. Auch beim Füllen im regulären Modus kann bei Abweichungen über die Redosing-Funktion nachdosiert werden. Genauso werden beim Verschließvorgang mit der Restoppering-Funktion Stopfen erneut aufgesetzt und eingedrückt, sollte der erste Vorgang nicht erfolgreich gewesen sein.
Der Incog-Kunde erhält somit erheblich mehr verkäufliches Produkt aus einer eingesetzten Menge Liquida im Vergleich zu einer Anlage, die ohne diese Product-Saving-Features arbeiten würde. Umso wertvoller die verarbeiteten Arzneimittel sind, umso mehr fallen diese Funktionen des Multiuse-Fillers ins Gewicht. Und auch bei großen Batches mit weniger teuren Arzneimitteln ergibt sich in der Summe ein gewinnbringender Effekt.
Optionaler Gefriertrocknungspfad
Von der Anlagenkonzeption wird Incog zudem profitieren, wenn zu einem späteren Zeitpunkt ein Gefriertrocknungsprozess ergänzt werden sollte. Eine separate, inline angebundene Bördelmaschine eröffnet die Chance, gefriergetrocknete Arzneimittel auf einfache Weise zurück in die Linie zu transportieren und diese dort final zu verschließen. Auf parallelem Pfad könnte dann während der Gefriertrocknung sogar eine Spritzen-, eine Cartridge-Verarbeitung oder auch eine Liquid-Abfüllung in Vials stattfinden.
Angesichts der Nachfrage nach hohen Anlagenleistungen, die Optima bei den Multiuse-Systemen erfährt, wurde kürzlich eine weitere Innovation eingeführt, von der Incog bereits profitiert. Dies betrifft das Überführen der Gebinde in die Einzelverarbeitung zu Beginn des Prozesses, was ein neuer XTS Ovaltransporteur übernimmt. Hintergrund: Die Einzelverarbeitung ist Voraussetzung für sämtliche Produktsparfunktionen, einschließlich der 100-%-Inprozesskontrolle.
Flexibler Ovalläufer
Mit dem Ovaltransporteur steht ein Modul für Vials, Fertigspritzen und Cartridges zur Verfügung. Mit diesem werden sowohl Vials nach dem Sterilisiertunnel als auch sämtliche RTU-Behältnisse aus einem Nest übernommen und sicher in den Prozess der Einzelverarbeitung transferiert, was dem hochflexiblen Multiuse-Anlagenkonzept entspricht. Mit dem Ovaltransporteur gelingt es, dabei die volle Leistung über alle Gebindetypen hinweg beizubehalten.
Am Ende der Linie arbeitet ein weiterer Ovalläufer, der Fertigspritzen und Cartridges zurück ins Nest transportiert. Dieser Ovalläufer schließt potenzielle Lücken, die mit den Produktsparfunktionen grundsätzlich minimiert sind. Doch selbst vereinzelt ausgeschleuste Behältnisse würden im Nest zu Leerstellen führen.
Dies wird verhindert, indem die Behältnisse aus dem Isolator-geschützten Bereich an einzeln steuerbare Shuttles des Ovalläufers übergeben werden. Bei Bedarf wird die Anordnung der Shuttles gespreizt, wodurch jedes Shuttle ein Objekt übernehmen kann. Auf dem Transportweg im Oval werden potenzielle Abstände zwischen den Shuttles geschlossen. Auf der gegenüberliegenden Seite übernimmt nun ein Roboterarm immer eine vollständige Reihe an Behältnissen und setzt diese ins Nest zurück. Sämtliche Vials werden hingegen nach dem Bördeln in Trays magaziniert. Abgesehen vom Bördelpfad werden die Behältnisse durchgängig ohne Glas-zu-Glas-Kontakt verarbeitet.
Abläufe und Technik
In der Konzeptions- und Realisierungsphase profitierte Incog vom Comprehensive Scientific Process Engineering (CSPE). Eine Vorgehensweise, die Cory Lewis u. a. mit „einer vereinfachten, verbesserten Installations- und Reifephase“ überzeugt hat. Diese beinhaltete beispielsweise Simulationen des Laminar Air Flow für Vials als Bulkware sowie für die RTU-Behältnisse und deren jeweilige Produktpfade. Bei den Bulk-Vials wurde beispielsweise auch der Sterilisationstunnel miteinbezogen.
Eine weitere Simulation betraf die Verteilung des H2O2 im Isolator-geschützten Bereich als erste Phase der VHP-Zyklusentwicklung. Dazu wurden zunächst die Positionen der Einspritzdüsen im kundenspezifischen Isolator virtuell platziert und getestet, um die vollständige Benetzung mit H2O2 sowie eine homogene H2O2-Verteilung zu erzielen. Anschließend wurden im detaillierteren Modell Parameter wie die Injektionsrate und die -zeit weiter optimiert, was eine sehr gute Grundlage für die Zyklusentwicklung mittels chemischer Indikatoren ergab.
Im weiteren Verlauf wurde der Isolator, der über das besonders effiziente Decopulse-Dekontaminationssystem verfügt, zusammen mit der Multiuse-Anlage im CSPE-Center bei Optima Pharma funktionsbereit aufgebaut. Es wurde die Software integriert und die Dichtigkeit des Isolators sowie die Signale und sämtliche Funktionen, einschließlich der CIP/SIP-Prozesse, geprüft. Auf Basis der Simulationen folgte nun die Labor-basierte Zyklusentwicklung mit chemischen Indikatoren, ebenfalls noch bei Optima Pharma im CSPE-Center. Ein effektiver, zeitlich minimierter Dekontaminationszyklus wurde vollends definiert.
Umfassend geprüft: iFAT
Im Februar 2022 wurde ein insgesamt reibungsloser integrierter Factory Acceptance Test (iFAT) durchgeführt. Dabei wurde die Komplettanlage geprüft und es konnten zusätzlich noch verschiedene Kundenwünsche flexibel umgesetzt werden, beispielsweise eine Anpassung der Monitoring-Zonen.
Mit der CSPE-Vorgehensweise wurden insbesondere auch die Installationsarbeiten bei Incog vor Ort in Fishers (Indiana, USA) effektiv verkürzt. Nach absolviertem SAT im Oktober 2022, den IQ- und OQ-Arbeiten, konnte Incog unmittelbar zu den PQ-Arbeiten und den Media Fills übergehen. Die Zeitersparnis, die im gesamten Projektverlauf mit dem CSPE-Prozess erzielt wurde, kann mit rund drei bis vier Monaten beziffert werden. Zugleich ist der erfolgreiche Projektverlauf ein Spiegel der engen partnerschaftlichen Zusammenarbeit der beteiligten Projektteams von Incog, von Optima Pharma (Schwäbisch Hall) und der Optima Machinery Corporation (Greenbay, USA) – Turnkey-Projekte profitieren davon erheblich. Im Dezember 2023 wurden Aufbau und Abnahme abgeschlossen. Das Projekt endete dann Ende Februar 2024 erfolgreich.
Nachfolgeprojekt gestartet
Bereits 23 Monate nach der Gebäude-Grundsteinlegung in Fishers verfügte Incog im Dezember 2022 über GMP-gerechte aseptische Füll- und Verschließprozesse für Parenteralia. Media Fills für ein erstes Format wurden erfolgreich absolviert und eine kommerzielle Process Performance Qualification (PPQ) begonnen. Im März 2023 war somit die Startphase für die erste kommerzielle Produktion eingeläutet.
Mit den aktuellen und zurückliegenden Erfahrungen im Hinterkopf haben sich die Incog-Verantwortlichen bereits für das nächste Projekt mit Optima Pharma entschieden. Im Januar 2023 fand der Kick-off für eine weitere Turnkey-Anlage statt. Die Multiuse-Anlage wird um eine Spritzenfüll- und Verschließmaschine Optima H6-10 ergänzt, die im Hochleistungsbereich angesiedelt ist.
Optima pharma GmbH, Schwäbisch Hall
Halle 3.0, Stand A73
Cory Lewis ist CEO und Gründer von Incog Biopharma ServicesBild: Optima
Nachgefragt: bei Cory Lewis
Herr Lewis, warum haben Sie sich für einen Multiuse-Filler von Optima entschieden?
Lewis: Mit unseren Leistungen und Services streben wir eine Positionierung als führende CDMO auf dem Markt an. Unser Ansatz als CDMO wird von der Fülllinie sehr gut unterstützt, da mit deren Auslegung sowohl kleine als auch große Batch-Größen, klinische Studien und kommerzielle Kampagnen verarbeitet werden können, und das wiederum bei unterschiedlichen Formatgrößen und Behältnistypen wie Fertigspritzen, Vials und Karpulen.
Als ein Turnkey-Anbieter hat Optima das CSPE implementiert, um damit die Installationsphase beim Kunden zu verkürzen und den Qualifikationsprozess zu unterstützen. Wie ist Ihr Eindruck von diesem Angebot bis jetzt?
Lewis: Unsere Kapazitäten waren mit dem CSPE-Verfahren schneller einsatzbereit. Von der Installation der Füll- und Verschließlinie bis zu den Media Fills gelangten wir in weniger als sechs Monaten.
Haben Sie schon einen Eindruck gewinnen können, wie die neue Anlage läuft?
Lewis: Ob wir Fertigspritzen oder Vials verarbeiten, die Anlage arbeitet sehr gut. Die Funktionalität der Füll- und Verschließlinie, die integrierte Robotik, die Integration des Isolators in die Linie, all das erlaubt es uns, Kundenanfragen mit großem Selbstvertrauen entgegenzunehmen.
Wie zufrieden sind Sie mit dem Projekt bis heute?
Lews: Ich bin extrem zufrieden. Letztlich hat Optima all unsere Nutzeranforderungen termingerecht, budgetgerecht – und noch wichtiger: mit erfolgreichen Media Fills – erfüllt. Die Absicherung der Sterilität ist der zentrale Key Performance Indicator (KPI) für den Erfolg.
Autor: Jochen Brotz
Vertriebsleiter USA,
Optima Pharma
