Der 3-D-Druck in der Arzneimittelherstellung ermöglicht es, Medikamente in fester Darreichungsform mit vertretbaren Produktionskosten vollständig zu individualisieren. Auf diese Weise können Patienten mit Dosierungen und Wirkstoffkombinationen behandelt werden, die exakt ihren Bedürfnissen entsprechen. Außerdem kann die Pharmaindustrie mit dieser Technologie Arzneimittel mit komplexen bio-funktionalen Strukturen entwickeln, die mit traditionellen Herstellungsverfahren nicht produzierbar sind.
Die Verfahren zum 3-D-Druck von Tabletten, sogenannten Printlets, entsprechen den konventionellen Verfahren der additiven Fertigung wie der Schmelzschichtung (Fused Deposition Modelling, FDM). In den entsprechenden Systemen entsteht das Produkt in der Regel, indem exakt bemessene Materialmengen Schicht für Schicht aufgetragen werden und daraus ein dreidimensionaler Körper entsteht. Für das FDM-Verfahren wird zunächst ein virtuelles 3-D-Modell des Arzneimittelprodukts erstellt. Anschließend werden die Parameter für das Druckverfahren bestimmt, u. a. Schichtdicke, Düsendurchmesser, Unterlage, Extrudertemperatur, Druck- und Extrusionsgeschwindigkeit. Jetzt kann der 3-D-Drucker die Modelle lesen und die Befehle abarbeiten, um das Endprodukt herzustellen. Diese Herstellung personalisierter Medikamente mit spezifischen Wirkungsweisen verlangt eine genaue Kenntnis der verschiedenen 3-D-Druckverfahren und deren Einfluss auf die endgültigen Arzneimitteleigenschaften. Nur so lassen sich alle relevanten Mechanismen planen, steuern und feinabstimmen.
QbD als Voraussetzung
Prozesskenntnis und -überwachung, wie sie für die additive Herstellung von Arzneimitteln typisch sind, bilden auch die Grundlage von Quality by Design (QbD). Dieses Modell beschreibt die Lenkung der Qualität eines Produkts bereits in den frühesten Phasen des Prozessdesigns – die Steuerung kritischer Prozessparameter (Critical Process Parameters, CPPs) an jedem Punkt der Produktionslinie, um die kritischen Qualitätsattribute (Critical Quality Attributes, CQAs) des Medikaments zu beeinflussen. Auf diese Weise kann der Hersteller sicher sein, dass das Endprodukt der jeweiligen pharmazeutischen Spezifikation entspricht und die gesetzlichen Anforderungen erfüllt.
3-D-Druck überwachen
Auch wenn sich die Prozesse für den 3-D-Druck von Tabletten deutlich von denen für herkömmliche Präparate unterscheiden, bleibt die prozessanalytische Technologie (PAT) zur Unterstützung des QbD-Konzeptes dieselbe. Konkret können multivariate, zerstörungsfreie Analysen wie Farbmessung, chemische hyperspektrale Bildgebung, Infrarot-, Nahinfrarot- und Raman-Spektroskopie als Echtzeit-Inline-Qualitätskontrollwerkzeuge in das Drucksystem integriert werden. Auf diese Weise können Arzneimittelhersteller ihre CQAs überwachen und die CPPs gegebenenfalls anpassen.
Um den 3-D-Druck effizient zu überwachen, muss zudem ein System vorhanden sein, dass die Analyse- und Prozessdaten erfassen, auswerten und speichern kann. Auf dieser Grundlage lassen sich Modelle erstellen und validieren, Vorhersagen generieren und Feedback an das 3-D-Drucksystem zurückmelden. Was hierfür benötigt wird, ist ein Werkzeug für PAT-Wissensmanagement wie die Lösung SynTQ von Optimal. Das System stellt eine regulatorisch konforme, benutzerfreundliche Plattform dar, die erkennen lässt, wann sich ein Prozess aus seinem optimalen Betriebsfenster bewegt, und die Korrektur der entsprechenden CPPs in Echtzeit im laufenden Prozess vornimmt. Dazu kontrolliert es den Betrieb der Analyseninstrumente und sammelt und speichert alle Daten. SynTQ verfügt über eine große und ständig wachsende Bibliothek von Instrumentenadaptern, die eine bidirektionale Kommunikation mit dem Analyseninstrument ermöglichen.
SynTQ wurde vom ersten Tag an so konzipiert, dass alle Anforderungen von 21 CFR Part 11 mit minimalem Konfigurationsaufwand vollständig erfüllt werden können. Die Verwendung von Industriestandarddatenbanken ermöglicht es, eine breite Palette von Berichtstools zu verwenden. Das Portal zu den Daten erfolgt über den SynTQ-RS-Reporting-Services-Server. Alle Daten stehen auf diesem Server autorisiertem Personal für Berichtszwecke und bei Verwendung zur Verfügung. Mit dem Windows-Reporting-Services-Paket können die Berichte über das Internet gespeichert, gedruckt oder veröffentlicht werden.
Kontinuierlicher 3-D-Druck
Die 3-D-Drucktechnologie beschränkt sich nicht auf die Chargenherstellung, sondern eignet sich gleichermaßen für die kontinuierliche additive Fertigung, auch wenn sich diese noch in der Entwicklungsphase befindet. Der kontinuierliche 3-D-Druck kann die Produktionszeiten und -kosten noch weiter reduzieren, indem er die Echtzeitfreigabe von zulassungskonformen Medikamenten ermöglicht. Für die Umstellung vom Chargen- auf den kontinuierlichen Druck muss eine zuverlässige und robuste PAT-Lösung für das gesamte System installiert werden, um die CQAs jedes einzelnen personalisierten Medikaments lückenlos zu überwachen. Eine Folge der kontinuierlichen Fertigung ist eine noch größere Menge an anfallenden Prozessdaten. PAT-Wissensmanagement mit Plattformen wie SynTQ gewinnt hierdurch noch mehr an Bedeutung.
Der 3-D-Druck wird sich in der Pharmaproduktion weiter durchsetzen. Dasselbe gilt auch für die PAT, die sich bereits zu einem neuen Industriestandard entwickelt haben und als wichtigstes Instrument sicherstellen, dass personalisierte Arzneimittel ihre besonderen pharmazeutischen und regulatorischen Anforderungen erfüllen. Mit dem Softwarewerkzeug SynTQ für PAT-Wissensmanagement steht Pharmaherstellern eine solide, nach Bedarf konfigurierbare Lösung für den Aufbau ihrer neuen Produktionsprozesse zur Verfügung.
Optimal Industrial Technologies, Bristol
Autor: Martin Gadsby
Director,
Optimal Industrial Technologies
