Komprimierbare Trägerstoffe

Bild 1: Trägerstoffe bilden meistens das Fundament einer Tablette. Sie verleihen den jeweiligen Wirkstoffen die optimale Funktionsfähigkeit.

Bild 2: Bruchfestigkeit einzelner Bindemittel

Bild 3: Bruchfestigkeit von Bindemittelmischungen. Die Tabletten wurden bei 70 MPa komprimiert.

In der Mehrzahl der festen Arzneimittelsysteme bilden Trägerstoffe das Fundament einer Formulierung, um den jeweiligen Wirkstoffen die optimale Funktion zu verleihen. Diese Excipients halten u. a. Inhaltsstoffe zusammen, unterstützen den Zerfall der Tabletten, lösen sich gut auf und leisten multifunktionelle Hilfestellung beim Tablettieren.

Bei der Direkttablettierung sind die Wirkstoffe im Allgemeinen die wichtigsten Rezepturbestandteile. Doch die physikalischen Eigenschaften vieler Wirkstoffe stellen die Hersteller vor große Herausforderungen. Einige verlieren bei der Reaktion mit Luft oder Feuchtigkeit ihre Wirksamkeit, andere lassen sich nicht so leicht komprimieren, was zu Konsequenzen bezüglich der Größe der Tabletten bzw. deren Eigenschaften führen kann.

Um solche potenziellen Probleme bei der Direkttablettierung zu vermeiden, setzen Hersteller Excipients ein. Diese haben die Aufgabe, die Inhaltsstoffe zusammenzuhalten und für die gewünschte Härte und Verpressbarkeit zu sorgen. Trägerstoffe sind häufig von Natur aus gut komprimierbar und können diese Eigenschaft auf andere Inhaltsstoffe übertragen.

Die Auswahl des richtigen Trägerstoffes ist äußerst wichtig. Dieser sollte insbesondere in Bezug auf Pulververdichtung, Dichte, Feuchtigkeitsgehalt und Rieselfähigkeit bestimmte Anforderungen erfüllen. Es gibt derzeit nur relativ wenige Substanzen, die diesen Kriterien entsprechen und als Trägerstoffe für die Direkttablettierung klassifiziert werden können. Nachfolgend werden die grundlegenden Eigenschaften folgender Bindemittel untersucht und miteinander verglichen:

Alle Trägerstoffe liegen hinsichtlich des Feuchtigkeitsanteils innerhalb der erwarteten Spezifikationen, wobei teilweise vorverkleisterte Stärke und die Stärke mit niedriger Dichte den höchsten Feuchtigkeitsanteil aufweisen (Tabelle 1).

Für den erfolgreichen Einsatz in pharmazeutischen, festen Darreichungsformen sind gute Fließeigenschaften von großer Bedeutung. Die Rieselfähigkeit wird in der Regel durch die Eigenschaften des Pulvers wie Dichte, Oberfläche, Feuchtigkeit, Teilchenform und -größe sowie Teilchengrößenverteilung bestimmt. MTA ? Mean time to Avalanche ? ist ein Maß für die Rieselfähigkeit des Pulvers, während der Streuwert (Scatter) die Regelmäßigkeit des Fließverhaltens beschreibt. Bei einem Pulver mit guten Fließeigenschaften geht der Wert für MTA gegen null und auch der Streuwert ist niedrig.

Dikalziumphosphat-Dihydrat zeigt die besten Fließeigenschaften mit dem kleinsten MTA und einem niedrigen Streuwert. Die schlechte Rieselfähigkeit mikrokristalliner Zellulose wird deren Teilchenform (stäbchenförmige Partikel), der geringen Teilchengröße und einer niedrigen Schüttdichte zugeschrieben. Diese Theorie wird dadurch gestützt, dass silikonisierte mikrokristalline Zellulose ein besseres Fließverhalten zeigt. Die mittleren Fließeigenschaften von teilweise vorverkleisterter Stärke können auf die höhere Dichte (verbessert die Rieselfähigkeit) und den höheren Feuchtigkeitsgehalt (verringert die Rieselfähigkeit) zurückgeführt werden. Die schlechtere Rieselfähigkeit der Stärke mit niedriger Dichte liegt an der ausgesprochen geringen Schüttdichte und der großen Oberfläche der Substanz.

Mit steigendem Kompressionsdruck wird insgesamt eine graduelle Verbesserung der Bruchfestigkeit erreicht (Bild 2). Beim gleichen Kompressionsdruck lassen sich mit mikrokristalliner Zellulose, silikonisierter mikrokristalliner Zellulose und Stärke mit niedriger Dichte die härtesten Presslinge herstellen. Die mit Dikalziumphosphat-Dihydrat produzierten Tabletten sind am weichsten. Im Mittelbereich liegen die Tabletten mit teilweise vorverkleisterter Stärke und wasserfreier Laktose.

Die Härte eines Presslings hängt von zwei Faktoren ab: der Bindefähigkeit und der Porosität der komprimierten Masse, wobei letzterer Faktor vom Kompressionsdruck bestimmt wird. Die Bindefähigkeit ist generell von den Eigenschaften des Materials abhängig. Die außerordentlich hohen Bindeeigenschaften mikrokristalliner Zellulose und silikonisierter mikrokristalliner Zellulose werden in erster Linie von den Wasserstoffbrückenbindungen verursacht, die sich zwischen den plastisch deformier- ten, benachbarten Zelluloseteilchen entwickeln. Diese Wasserstoffbrückenbindungen kommen während ihrer plastischen Verformung mit einer extrem großen Oberfläche zustande. Zusätzlich wirkt die Feuchtigkeit innerhalb der porösen Struktur mikrokristalliner Zellulose und silikonisierter mikrokristalliner Zellulose als eine Art inneres Schmiermittel, das die Reibung und das Fließen der einzelnen Mikrokristalle während der plastischen Deformation erleichtert und damit die Bildung von Wasserstoffbrücken ermöglicht.

Teilweise vorverkleisterte Stärke zeigt nur eine mittlere Härte, denn die plastische Deformation der Stärke vollzieht sich relativ langsam, um während der kurzen Kompressionsphase starke Bindungen zwischen den Teilchen zu erlauben. Aufgrund der elastischen Rückdehnung während der Dekompression und des Auswerfens der Tabletten tritt Sprödigkeitsbruch auf, der die Bruchfestigkeit verringern kann.

Die besonders guten Bindeeigenschaften von Stärke mit niedriger Dichte können darauf zurückgeführt werden, dass sie sich während der Kompression schnell plastisch deformiert und nicht fragmentiert.

Bei der wasserfreien Laktose für die Direkttablettierung handelt es sich um sprühgetrocknete, wasserfreie Laktose, die sowohl amorphe als auch kristalline Regionen aufweist. Bei der Kompression brechen die kristallinen Regionen schon bei geringer Belastung schnell auf, während sich die amorphen Regionen plastisch deformieren und zur Bindefähigkeit beitragen.

Dikalziumphosphat-Dihydrat für die Direkttablettierung zeigt schlechtere Bindeeigenschaften. Durch die spröde Natur des Dikalziumphosphat-Dihydrats wird bei der Kompression eine erhebliche Fragmentierung bewirkt. An den Bruchstellen bildet sich eine große Anzahl von Kontaktflächen innerhalb der Teilchen, die jedoch eine vergleichsweise schwache Bindung bewirken. Die Verpressbarkeit ist daher im Vergleich zu den anderen Bindemitteln gering.

Mikrokristalline Zellulose wurde jeweils mit einem der anderen Trägerstoffe gemischt und die Tabletten wurden hinsichtlich ihrer Härte untersucht. Die Mischung aus mikrokristalliner Zellulose und Stärke mit niedriger Dichte zeigte die besten Werte. Die erzielten Bruchfestigkeiten liegen sogar noch höher als bei den Einzelkomponenten. Die Bruchfestigkeit der Mischung mikrokristalline Zellulose/silikonisierte mikrokristalline Zellulose ist niedriger als die der mikrokristallinen Zellulose, aber höher als die der silikonisierten mikrokristallinen Zellulose (Bild 3). Bei allen anderen Zwei-Phasen-Kombinationen liegt die Bruchfestigkeit niedriger als die der mikrokristallinen Zellulose und nimmt graduell in dem Maße ab, in dem der Anteil der Zellulose in der Mischung reduziert wird.

Durch den bloßen Zusatz eines Trägerstoffs ist es nicht möglich, die optimale Darreichungsform zu erhalten. Jeder Trägerstoff hat seine besonderen Eigenschaften und zeigt bei der Verarbeitung bestimmte Merkmale. Daher ist es wichtig, dass die Hersteller pharmazeutischer Produkte für jedes ihrer Produkte den effektivsten Trägerstoff oder die beste Kombination auswählen können.

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Yeli Zhang, Sibu Chakrabarti