Fließend zur perfekten Partikelgröße

Christof Maier

Ob Lösung oder suspendierter Feststoff – nach der Synthese beginnt die Aufbereitung und Vermahlung medizinischer Wirkstoffe. Ist die Darreichungsform des Medikaments definiert, hat die optimale Mischung von zwei Flüssigkeiten oder einer Flüssigkeit mit einem Feststoff oberste Priorität. Unabhängig vom Mahlverfahren ist der medizinische Wirkstoff absolut gleichmäßig in der Rezeptur zu verteilen. Schon in dieser Phase sind geschlossene Systeme deutlich vorteilhafter als offene. Bei Inline-Anlagen wie den Reaktoren der Dispax-Reihe von IKA lassen sich Dosierung und Produktzuführung einfach und exakt regulieren. Beim offenen Trockenvermahlen sind wegen einer möglichen Toxizität nicht nur Filter- und Abluftanlagen vorzuhalten, es gelten auch strenge Sicherheitsvorschriften, beispielsweise durch die Atex-Verordnung. Diese dient zum Schutz von Personen, die in explosionsgefährdeten Bereichen arbeiten. Die Nassvermahlung in geschlossenen Inline-Anlagen kommt ohne kostspielige Schutzmaßnahmen aus. Denn das Mahlgut gelangt über Rohrleitungen oder Pumpensysteme in die Mahleinheit. Dieser kontinuierliche Prozess ermöglicht eine exakte Kontrolle des jeweiligen Mischgutvolumens.

Da nicht jeder Wirkstoff in der gleichen Korngröße benötigt wird, muss sich die Mahlleistung der gewünschten Partikelgröße anpassen können. Manche Wirkstoffe haben ganz spezielle Materialeigenschaften, die eine individuelle Behandlung erfordern. Trockenmühlen sind für stark wechselnde Anforderungen nur begrenzt geeignet. Oft muss der ganze Mühlenkopf ausgetauscht werden, wenn ein anspruchsvolleres Mischergebnis gefordert ist. Nassmühlen lassen sich ohne großen Aufwand auf variable Prozesse und Anforderungen abstimmen. Mit einem Frequenzumrichter kann das Drehzahlspektrum des Rotor-Stator-Mahlwerks erweitert werden. Auch über die Anzahl der Passagen lassen sich kleinere Partikelgrößen realisieren. Sollen die Partikel noch kleiner werden, ebnet ein einfacher Austausch der Werkzeuge den Weg zum gewünschten Mischergebnis.

Für ein erfolgreiches Dispergieren von Flüssigkeiten und Feststoffen ist ein hoher Energieeintrag notwendig. Leistungsstarke Rotor-Stator-Systeme eignen sich am besten für diese anspruchsvolle Aufgabe. Auch bei den Dispax-Systemen ist die Rotation der Schlüssel zum Erreichen kleiner Partikelgrößen. Dazu werden die Massen der Mischgüter in einem radialen Strömungskanal zwischen Rotor und Stator mit hohem kinetischen Energieeintrag beschleunigt. Die daraus resultierende Scherwirkung lässt sich mit einem Stretching vergleichen. Die Auslasskanäle am Stator sorgen für zusätzliche Druckdifferenzen und Wirbel. Die hohe Zerkleinerungsdynamik ermöglicht Partikelgrößen, die im Bereich weniger Mikrometer liegen.

Die Materialeigenschaften der zu dispergierenden Produkte bestimmen die erreichbaren Teilchengrößen. Härte und Struktur des Feststoffes und die Viskosität der Flüssigkeit spielen dabei eine wichtige Rolle, ebenso wie der Feststoffgehalt und die Temperatur. Ein wichtiger Parameter ist die Massenbeschleunigung, die sich in der Umfangsgeschwindigkeit ausdrückt. Auch der mechanische und geometrische Aufbau des Rotor-Stator-Systems wirkt sich auf das Mischergebnis aus. Dazu gehören die Anzahl der Werkzeuge und Zahnkränze mit ihrer speziellen Geometrie. Dieser kommt gerade bei der Vermahlung von Feststoffen hohe Bedeutung zu, denn sie leistet einen großen Beitrag für ein optimales Ergebnis. Alle genannten Kennwerte lassen sich nicht beliebig einstellen. Mechanische Grenzen wie Festigkeit, Lagerspiel, kritische Drehzahlen und Turbulenzbildung limitieren die Leistung des Rotor-Stator-Systems. Folglich lassen sich die Partikelgrößen auch nicht endlos reduzieren. Eine erhöhte Anzahl von Passagen ist eine gängige Methode, um das Dispergierergebnis zu optimieren.

Sehr produktionsfreundlich sind die bei der Nassvermahlung erzielbaren hohen Durchsätze und die Möglichkeit, sehr grobe Ausgangsmaterialien ohne Vorzerkleinerung zu verarbeiten.

Die Nassvermahlung lässt sich unter anderem zur Partikelgrößenkontrolle einsetzen. Bei der Reinigung von Wirkstoffen werden Techniken wie das Ausfällen angewandt. Integriert man eine Nassvermahlung in diesen Fällungsprozess, so lässt sich die Partikelgrößenverteilung direkt beeinflussen. Die Nassvermahlung unterbindet die Bildung von Überkorn und die Wirkstoffe verbleiben direkt im Prozess.

Die Nassvermahlung kann auch unmittelbar vor einer Trocknung erfolgen, zum Beispiel vor einer Sprühtrocknung. Die vorgeschaltete Nassvermahlung erzeugt feine Pulver direkt im Trockenturm, denn einzelne Partikel trocknen schneller als Agglomerate. Dank der definierten, engen Partikelgrößenverteilung kann der Betriebspunkt des Trockners enger gefasst werden. Dies kann die Auslastung bestehender Anlagen entscheidend verbessern.

Ein drittes Beispiel ist der Einsatz der Nassvermahlung als Reaktionsbeschleuniger. Viele chemische Reaktionen ereignen sich an einer Phasengrenzfläche. Liegt diese zwischen zwei Flüssigkeiten, entwickeln die Dispax-Geräte einen signifikanten Einfluss auf die Geschwindigkeit und Intensität der Reaktionen. Dies ist insbesondere bei Fällungsreakionen von großer Bedeutung. Durch die intensive Vermischung in der Mischkammer findet ein Stofftransport und -austausch an den Grenzflächen statt. Seitens der Industrie wurde der positive Effekt von Rotor-Stator-Maschinen auf Reaktionen mit grenzflächenlimitierter Kinetik (Phase transfer limited reactions) vielfach beschrieben und bestätigt.

Auch beim Vermischen von Flüssigkeiten mit stark unterschiedlicher Viskosität erzielen Nassmühlen dank des Rotor-Stator-Prinzips eine deutliche Verbesserung, die sich zum Beispiel in einer stark reduzierten Mischzeit manifestiert. Befinden sich im Rahmen einer chemischen Reaktion zwei Edukte in der Phase unterschiedlicher Viskosität, so ist diese oftmals die Ursache für die geringe Reaktionsgeschwindigkeit. Mit dem Einsatz von Nassmühlen lässt sich der Viskositätsunterschied reduzieren, was die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht. Auch bei höherer Beladung des Systems erzielen Rotor-Stator-Systeme bessere Ergebnisse als andere Prozesstechniken.

Die meisten hochaktiven Wirkstoffe sind in hoher Konzentration toxisch. Deshalb muss beispielsweise bei der Trockenvermahlung eine Freisetzung von Staub durch ein geeignetes Containment-Konzept verhindert werden. Feine Stäube entstehen bei jeder trockenen Vermahlung. Zeit- und kostenintensive Filter- und Reinigungsverfahren sind notwendig, um Menschen und Raumluft vor einer Kontaminierung mit giftigen Emissionen zu schützen. Doch nicht nur die Umgebung, auch die Mischanlagen selbst müssen komplett von Rückständen gereinigt werden, da es ansonsten zu Kreuzkontaminationen mit den Wirkstoffen nachfolgender Mahlvorgänge kommen kann. Folgerichtig gelten in der pharmazeutischen Industrie die denkbar höchsten Anforderungen in Sachen Hygiene. Anlagen zur Herstellung von Pharmaprodukten müssen CIP- und SIP-fähig sein. Das Dispax-Reaktor-System wurde im hygienischen Pharmadesign gemäß den Richtlinien von EHEDG und FDA entwickelt und zeichnet sich durch sehr kompakte Abmessungen aus. Damit sind die zu reinigenden Oberflächen konstruktionsbedingt wesentlich kleiner als bei herkömmlichen Anlagen zur Nassvermahlung. Die IKA-Dispergiermaschinen erfüllen sämtliche Anforderungen der Pharmaindustrie. Vom Oberflächenzertifikat bis zum Werkstoffzertifikat für alle produktberührenden Bauteile. Da die Inline-Dispergiermaschinen als geschlossene Systeme arbeiten, erübrigt sich bei der Nassvermahlung ein aktives Emissionsmanagement. Hinzu kommt, dass potenziell toxische Stoffe im Mahlprozess in einer Flüssigkeit gebunden werden, was deren Freisetzung ebenfalls verhindert.

Die Herstellung von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen ist sehr teuer. Die kompakte Bauweise der IKA-Dispergieranlagen ist doppelt wirtschaftlich: Zum einen minimiert sie Materialverluste während der Verarbeitung, zum anderen spart sie Ressourcen bei Reinigung und Wartung. So lassen sich die Dispax-Reaktoren mit Dampf sterilisieren. Auch im Nassmahlvorgang selbst steckt ein gutes Stück Wirtschaftlichkeit, denn die gängigsten Partikelgrößen liefern die Hochleistungs-Dispergierer oftmals in nur einer Passage.

Online-Info www.cav.de/0210450