Für höchste Ansprüche

Autor Stefan Zerwas, Marketingleiter Pharma, Air Liquide Deutschland

Das Europäische Arzneibuch trifft Festlegungen zu Bereichen, die allgemein in Europa verbreitet sind oder einer einheitlichen Regelung bedürfen. Das Deutsche Arzneibuch enthält ergänzende Regelungen dazu. Darin werden z. B. Analyseverfahren oder Drogen (pharmazeutische) aufgenommen, die nicht in allen Staaten der Europäischen Arzneibuchkommission geläufig sind.

Die Arzneibücher bestehen in der Regel aus einem allgemeinen Teil, in dem generelle Bestimmungen und Verfahren aus den verschiedenen Bereichen der Pharmazie festgelegt sind, und aus Monografien mit Definitionen, Prüfverfahren auf Identität und Reinheit sowie Lagerungsvorschriften für Drogen und Chemikalien. Eine Monografie gliedert sich dabei in die Abschnitte Anforderungen an Eigenschaften, Identität, Reinheit und Gehalt sowie in eine Sammlung von analytischen Methoden zur Bestimmung dieser letzten drei Größen. Jeder pharmazeutisch eingesetzte Stoff hat die Anforderungen der Arzneibuch-Monografie zu erfüllen.

Für das Pharmagas Phargalis 1 gelten die beiden Monografien des EU-Arzneibuchs (2005) 5.0/1247 für die Herstellung und 5.0/1685 für die Aufbewahrung von Fertigarzneimitteln, die auf Sauerstoff besonders empfindlich reagieren. Bei diesen Monografien für Stickstoff (Nitrogenium) werden die Stickstoff-Gehaltsbestimmungen (N2 >99,5 %) und die Analysen der zu überprüfenden Grenzwerte bei Sauerstoff (O2), Kohlenmonoxid (CO), Kohlendioxid (CO2) und Feuchte (H2O) beschrieben.

Die IPEC (International Pharmaceutical Excipients Council) ist eine Dachorganisation mit drei regionalen Vereinigungen in den USA (IPEC-Americas), in Europa (IPEC-Europe) und Japan (JPEC). Sie wurde mit dem Ziel gegründet, einen aktiven Beitrag zur weltweiten Verbesserung von Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln zu leisten. Im Rahmen ihrer Aktivitäten strebt die IPEC insbesondere die Harmonisierung von Hilfsstoff-Standards an.

Im Oktober 2007 wurde ein neuer Audit-Guide der IPEC veröffentlicht. Darin ist auch der Vorgang „Stickstoff als pharmazeutisches Excipient (Hilfsmittel) bei direktem Kontakt mit dem Wirkstoff (API = Active Pharmaceutical Ingredients)“ beschrieben. Um eine IPEC/GxP-Konformität für das Pharmagas Phargalis 1 sicherzustellen, sind im Vorfeld zahlreiche Hauptthemen überprüft und validiert worden, wie Validierung von Prozess und Equipment (Risk Analyse), Change Control ( Implementierung von GP 13 / Add Qualitätsaspekte GP 14) und Dokumentation (SOP’s, Dokument-Kontrolle GP 02). Darüber hinaus wurden weitere Themen wie Ressourcen-Management ( Training und Qualifikation (GP 07 und GP 08), Maintenance (GP 11)), Produktumsetzung (Einkauf (GP 12), Produktionsberichte und Bewertungen (GP 10 und GP 15)), Qualitätskontrolle ( In-Process und Endprodukt-Kontrolle) sowie Non-Conformity-Management / Verbesserungen ( OOS-Handling) definiert.

Bei Stickstoff hat die technische Qualität eine Reinheit von bis zu 99,999 Vol.%, die Restbestandteile sind bis auf Sauerstoff nicht spezifiziert. Die pharmazeutische Qualität muss nur eine Reinheit von mindestens 99,5 Vol.% aufweisen, allerdings sind zusätzlich definierte Grenzwerte für Sauerstoff, Kohlenmonoxid, Kohlendioxid und Feuchte einzuhalten. Der entscheidende Unterschied zum technischen Gas besteht daher in der Sicherheit pharmazeutisch validierter Prozesse mit entsprechender Dokumentation und Chargen-Rückverfolgbarkeit sowie der Anwendung aufwendiger Analyseverfahren laut Festlegung im Europä-ischen Arzneibuch. Dies dient dazu, Gefahren für Patienten durch Qualitätsmängel auszuschließen.

Bei der Entwicklung des Pharmagases Phargalis 1 erfüllt Air Liquide durch standardisierte und validierte Prozesse von der Herstellung, über die Abfüllung bis hin zur Anlieferung die entsprechenden Vorgaben der EU-Pharmakopöe. Vor jeder Anlieferung – ob in der Gasflasche oder im Tankwagen – wird eine Phargalis-1-Analyse (und zusätzlich eine vorgegebene Bestimmung des Stickstoffgehalts) gemäß den N2-Monografien durchgeführt. Zu jedem Lieferschein erhält der Empfänger ein Analysenzertifikat. Des Weiteren sichert Air Liquide eine vollständige Rückverfolgbarkeit von der Produktion bis zur Lieferung sowie die Unterstützung der Kunden bei Dokumentation und Zertifizierung von Pharmagasen bei Audits zu.

Ergänzt wird Phargalis 1 durch ein entsprechendes Serviceangebot. Neben umfangreichen POU-Analysen (POU = Point of Use) an den Entnahmestellen der Gasversorgungssysteme oder direkt an der Stickstoff-Tankanlage (Sumpfanalyse), ist auch der Zugang zum Pharma-Kompetenzcenter von Air Liquide verfügbar, das Lösungen bei der Einbindung von Pharmagasen in die Produktionsprozesse beim Anwender bietet.

So müssen beispielsweise in der Bio-Pharma-Produktion (Fermentation von Biomasse zur Herstellung von APIs) zur Einhaltung der FDA-Richtlinien immer häufiger die erzeugten Lösungen vor jedem weiteren Prozessschritt – z. B. vor der Gefriertrocknung – vom Qualitätsmanagement geprüft und untersucht werden. Da dies bis zu mehrere Wochen dauern kann, müssen biopharmazeutische Produkte wie Proteinlösungen, Impfseren usw. vorher schnell und kontrolliert eingefroren werden. Um eine stabile und aktivitätserhaltende Kaltlagerung der biologisch aktiven Bestandteile bei -80 °C sicherzustellen, bietet Air Liquide als Lösung das kryogene Pelletieren an, das sich schon bei der Herstellung von Starterkulturen bewährt hat.

Auf Anfrage sind natürlich auch weitere Gase in Pharmaqualität wie Sauerstoff, Argon und Kohlendioxid gemäß den jeweils gültigen Richtlinien der EU-Pharmakopöe erhältlich.

Online-Info www.pharmaproduktion.com/0110453