Die Inprozesskontrolle per Nah-Infrarot-Spektroskopie (NIR) macht es möglich, den Wirkstoffgehalt jeder Tablette direkt in der Presse zu bestimmen. Dabei liegen die besonderen Vorteile des Systems VisioNIR sowohl in der Geschwindigkeit – es können alle bisher eingesetzten Produktionsgeschwindigkeiten von Tablettenpressen abgedeckt werden – als auch in der Tatsache, dass jedes einzelne Produkt in Echtzeit analysiert wird.
Im Rahmen der Diskussion um PAT (Process Analytical Technologies) gewinnen Inline-Analysemethoden mehr und mehr an Bedeutung. Uhlmann VisioTec und Fette prüfen die Nah-Infrarot(NIR)-Spektroskopie als geeignete Methode für die 100%-Kontrolle von Tabletten auf einer Tablettenpresse mit viel versprechenden Ergebnissen. Die pharmazeutischen Regularien verlangen eine genaue Analyse der fertigen Tabletten, um aufzuzeigen, dass der festgeschriebene Wirkstoffanteil enthalten ist. Aber auch die Vermeidung von teuren, fertig produzierten Fehlchargen und mit Imageverlusten behafteten Arzneimittelrückrufen veranlasst die Industrie, ihre Produktion streng zu überwachen. Obwohl die Produktion durch GMP-Richtlinien und Standard Operating Procedures (SOP) reglementiert ist, treten immer noch temporäre Produktionsprobleme auf und fehlerhafte Produkte werden hergestellt. Bei der Endproduktkontrolle fordern das Europäische Arzneibuch und die FDA nur eine Stichprobe geringen Umfangs, um die Qualität von Tablettenchargen in der Größe von mehreren hundertausend Tabletten sicherzustellen. Die pharmazeutische Industrie vergrößert jedoch intern den Stichprobenumfang bei der Endproduktkontrolle, um die Arzneimittelsicherheit zu erhöhen und Trends in der Produktion zu entdecken.
Arzneimittelsicherheit
Da ein Stichprobentest immer nur eine kleine Anzahl an Produkten charakterisiert, werden nicht alle fehlerhaften Tabletten entdeckt. Diese Out-of-specification(OOS)-Produkte können zum Beispiel durch kurzzeitige Produktionsprobleme oder durch Produktentmischungen entstehen. Die Produkte entsprechen dann zum Beispiel hinsichtlich der Dosierung nicht der Spezifikation. Die Anzahl an Rückrufmeldungen in der pharmazeutischen Fachpresse zeigt, dass es sich bei der Produktion und Vermarktung von unentdeckten OOS-Chargen selbst in Deutschland nicht um seltene Einzelfälle handelt. Eine automatisierte Kontrolle aller hergestellten Produkte stellt eine Möglichkeit dar, fehlerhafte Produkte frühzeitig aufzuspüren und auszusortieren. Auf diese Weise kann unabhängig von der Chargengröße die Qualität eines jeden Produkts überprüft und garantiert werden. Die Anforderungen an eine vollständige Qualitätskontrolle auf der laufenden Produktionslinie können nur von zerstörungsfreien und hinreichend schnellen Analysenmethoden erfüllt werden. Beide Kriterien werden ausnahmslos von spektroskopischen Methoden erfüllt.
Inprozesskontrolle
Das Kontrollsystem VisioNIR besteht aus einem modernen NIR-Spektrometer und einer speziell programmierten Auswertestatistik. Das Spektrometer unterscheidet sich deutlich im Aufbau und in der Messmethodik von herkömmlichen Spektrometern. Ein NIR-Photodiodenarray wurde speziell zur Spektrenaufnahme von sich schnell bewegenden Proben entwickelt. Zur schnellen Datenverarbeitung und Produktidentifizierung wurde die VisioNIR-Auswertestatistik programmiert. Sie basiert auf dem Vergleich zwischen den Messspektren und einem vorher erstellten Modellspektrum.
Während der laufenden Produktion werden alle Tabletten in der Presse anhand ihrer NIR-Reflexionsspektren überprüft. Dabei wird innerhalb der Presse, direkt nach dem Verpressen des Granulats, über das VisioNIR der exakte Wirkstoffgehalt ermittelt. Zu einem späteren Zeitpunkt soll es möglich sein, dass Tabletten, die nicht der geforderten Qualität entsprechen, automatisch von der Fette-Tablettenpresse aussortiert werden, ohne die Geschwindigkeit der Presse zu beeinträchtigen.
Die Messungen setzen eine Methodenentwicklung zur Gehaltsbestimmung mittels VisioNIR voraus. Da es sich hier um eine Sekundärmethode handelt, muss zunächst die Machbarkeit geprüft werden und es müssen Kalibrierkurven aufgenommen werden. Die Voraussetzung für eine Quantifizierung der Wirkstoffe mittels NIR ist eine validierte Referenzanalytik. Zur quantitativen Methodenentwicklung wird eine ausreichende Anzahl unabhängiger Kalibriermuster benötigt, die einen breiten Kalibrierbereich abdecken und deren physikalische Eigenschaften mit denen der Produktionschargen übereinstimmen müssen.
In einer wissenschaftlichen Arbeit wurde aufgezeigt, dass die Presskraft und somit die Bruchfestigkeit von Tabletten einen starken Einfluss auf die NIR-Spektren hat. Diese Faktoren müssen bei der Entwicklung von NIR-Gehaltsbestimmungen von festen Arzneiformen berücksichtigt werden, deswegen sind zu große Bruchfestigkeitsdifferenzen zwischen Kalibriermustern und Produktionschargen zu vermeiden. Eine Gehaltsbestimmung von Tabletten ist mittels NIR nur dann möglich, wenn die Matrix der zu bestimmenden Proben, spektral mit der Matrix der Kalibriermuster übereinstimmt, da es sonst zu Verfälschungen der vorhergesagten Ergebnisse kommt. Darüber hinaus haben nicht nur die chemische Zusammensetzung und die Bruchfestigkeit, sondern auch weitere physikalische Eigenschaften der Probe einen Einfluss auf die gemessenen Intensitäten. Einflussfaktoren wie Temperatur und Druck, unterschiedliche Dichte der Partikel, Korngröße, Partikelform, Modifikation oder der Wassergehalt verändern die gemessenen Spektren derselben Probe.
Um die Ähnlichkeit einzelner Spektren zum Modell leichter erfassen zu können, wird das Ergebnis graphisch dargestellt. Das Verfahren auf dem VisioNIR stellt derzeit die Daten auf einem gesonderten PC dar. Die Konzeption sieht in naher Zukunft die Übermittlung der Werte an die Fette-NIR-Software vor, die die gesamte Produktion protokolliert und bei über- oder unterschreiten vorgegebener Toleranzen aktiv in die Pressensteuerung eingreifen soll.
Vorteile
Die NIR-Messung mittels VisioNIR innerhalb der Presse hat entscheidende Vorteile:
- zerstörungsfreie Analyse
- keine aufwändige Probenvorbereitung
- automatisierte Kontrolle
- 100%ige Wirkstoffanalyse während der Produktion
- schnelle Analysenmethode (200 Messungen pro Sekunde)
Der Nutzen dieses Verfahrens ist für die pharmazeutische Industrie sehr groß, da die Durchlaufzeiten, bis das fertige Produkt das Unternehmen verlassen kann, erheblich verkürzt werden. Weiter werden die internen Abläufe vereinfacht. Das führt zu reduzierten Verfahrenskosten, höherer Prozesszuverlässigkeit, Reduktion der Labor- und Analysekosten, verkürzte Release-Zeiten sowie Know-how und Kompetenzfortschritt
Halle 12, Stand 405
Tablettenpresse cav 438
VisioNIR cav 439
Weitere Informationen zu den Tablettenpressen
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