Scientific Manufacturing

André Rausch

Die pharmazeutische Industrie steht vor tief greifenden Veränderungen. Das klassische Blockbuster-Modell – ein Medikament für alle – steht heute kurz vor dem Ende. So sind die in der IBM-Studie „Pharma 2010: The threshold of Innovation“ erwähnten Targeted Treatment Solutions mittlerweile Realität. So gibt es zum Beispiel heute schon Krebsmedikamente, die nur bei bestimmten genetischen Konstellationen wirken. Die Umstellung auf Targeted Treatment Solutions hat Auswirkungen auf verschiedenste Bereiche in den Pharmaunternehmen. Ganz besonders verändern werden sich aber R&D und die Herstellung sowie der Transfer zwischen diesen beiden Funktionsbereichen. Vor allem aber müssen die Pharmahersteller diese Prozesse schneller und zuverlässiger als bisher gestalten, da diese in der Zukunft sehr viel häufiger ablaufen werden.

In der Vergangenheit war es für pharmazeutische Unternehmen vor allem wichtig, dass die Herstellungsprozesse funktionierten. Die Qualität wurde erst am Ende des Prozesses geprüft. Jetzt verändern sich aber die regulatorischen Anforderungen, die bisher die Grundlage dieses Quality by Testing-Ansatzes waren. Die FDA voran, aber über die ICH-Standardisierungsgremien sowie auch alle anderen Aufsichtsbehörden, treiben nicht nur die Verbesserung der Qualität, sondern auch die der Produktivität voran. Die Initiative der cGMP for the 21st century und ICH Q8, Q9 und Q10 Guidelines sind dabei, die Spielregeln grundlegend zu verändern, indem sie einen Risk-basierten Ansatz und eine Unterstützung von Quality by Design fordern. Dies soll durch die Einführung von Prozesskontrollparametern auf Designebene, statt festgelegter Rezepturen erfolgen. Gleichzeitig werden die möglichen Folgen von FDA-Audits über den System-based-Compliance-Ansatz erhöht. Im Falle von Problemen trifft es die gesamte Produktion, nicht nur ein Produkt. Diese veränderten Rahmenbedingungen müssen Pharmaproduzenten nun zur Steigerung ihrer Produktivität bei gleichzeitiger Reduzierung des regulatorischen Risikos nutzen. Die existierende Business- und IT-Infrastruktur ist typischerweise allerdings noch nicht in der Lage, dies zu unterstützen.

IBM hat in der Studie „The metamorphosis of manufacturing – From art to science“ beschrieben, wie eine Lösung des Problems in der Pharmaproduktion aussehen kann. Vor allem schlägt das Unternehmen hier einen Wechsel von Quality by Testing zu Quality by Design vor.

Scientific Manufacturing beginnt damit, dass man robuste Herstellungsprozesse erzeugt und aus der Entwicklung transferiert. Damit schafft man die Grundlage für eine spätere hoch effiziente Produktion. In der Entwicklung müssen die kritischen Kontrollpunkte für die Qualität identifiziert werden, während die Herstellung diese dann verstehen, überwachen und bei entsprechenden Grenzwerteüberschreitungen angemessen und in Echtzeit reagieren muss. Dies kann zum Beispiel bedeuten, im nächsten Produktionsschritt einfach längere Mischzeiten als normal vorzusehen. Diese Aufgabe ist komplexer, als die Herstellung nach Rezept zu überwachen und die Ergebnisse erst am Ende des Produktionsprozesses zu kontrollieren. Wenn es um Produktionssteuerungen geht, die sich flexibel auf die Umgebung bzw. veränderte Parameter einstellen können, sind andere Industrien wie zum Beispiel die Halbleiterfertigung der Pharmaindustrie noch weit voraus.

Neben den entsprechenden Anforderungen an die Interaktion mit den Regulierungsbehörden in Bezug auf Produktzulassung, die hier allerdings nicht weiter betrachtet werden sollen, ergeben sich vor allem klare Anforderungen an die IT-Infrastruktur zur Unterstützung der Herstellungsprozesse: Die verschiedenen IT-Systeme müssen integriert, die Messdaten aus den Produktionsschritten zentral erfasst und sowohl statistisch ausgewertet als auch an weitere Schritte weitergeleitet werden. Nur dann kann die IT die entsprechende adaptive Prozesssteuerung unterstützen. Eine ähnliche Integration und vor allem Informationsrückkopplung ist auch zwischen Entwicklung und Herstellung notwendig.

Die Lösung sollte ebenso die Anforderungen der System-based Compliance abdecken. Vereinfacht gesagt, erwartet die FDA, dass die von ihr definierten sechs Good-Manufacturing-Practice-Systeme über alle Herstellungsstandorte denselben Anforderungen genügen. Diese Systeme – im Sinne von Organisation und Prozessen, nicht IT – decken die verschiedenen Herstellungsschritte und verwandte Prozesse ab.

IBM schlägt vor, alle diese Anforderungen in einer Compliance-zentrierten Business- und IT-Architektur abzubilden. Die Business-Architektur fungiert dabei als Rahmen, der die Entwicklungs- und Herstellungsprozesse mit den sechs GMP (Good Manufacturing Practice)-Systemen der FDA vereint. Zudem integriert er die Aktivitäten von standardisierten Quality & Compliance-Makroprozessen. Diese Makroprozesse beschreiben zum Beispiel, wie man Abweichungen im Produktionsprozess behandelt und Instruktionen sowie die Prüfung der Qualifikation von Ressourcen handhabt. Die IT-Architektur schließlich integriert die verschiedenen Subsysteme über eine Business-Process-Management-Lösung und stellt den entsprechenden Datenaustausch sicher.

Die Umsetzung des Scientific-Manufacturing-Ansatzes hat das Potenzial, Pharma-produzenten fit für den veränderten Markt der Zukunft zu machen. Um die Bedeutung dieses Konzepts für die Praxis aufzuzeigen, hat IBM in Zusammenarbeit mit Rockwell Automation eine Proof-of-Concept-Installation entwickelt. Diese befindet sich im Industry Solution Center in La Gaude, Frankreich. Sie zeigt in einer Live-Umgebung, wie Hersteller mit vollständig integrierten Fertigungsinformationen ihre Kosten verringern und ihre Produktivität steigern können. Der Proof-of-Concept demonstriert dabei folgende Lösungselemente von Scientific Manufacturing: Business Process Management, Adaptive-feed-forward/backward-Prozesskontrolle, Ressourcequalifikationsmanagement, Abweichungsmanagement sowie eine entsprechende Integrationsarchitektur.

Rockwell Automation bringt dabei vor allem seine Expertise im Bereich der Informations- und Automatisierungslösungen in die Partnerschaft mit IBM ein. So ist auch die Software-Lösung RS PMX MES von Rockwell Automation ein wesentlicher Bestandteil der Installation. Die MES-Lösung bietet Funktionen zur Verbesserung und Harmonisierung von Geschäftsprozessen und deckt alle Bereiche von der Produktions- bis zur Managementebene ab. Aufgrund der hohen Fähigkeit zur Integration hat RS PMX MES eine breite Installationsbasis in der Pharma- und Biotechindustrie.

Die ERP-Funktionalität, vor allem in den Bereichen Materialwirtschaft, Produktions- und Qualitätsmanagement, wird im Proof-of-Concept von SAP, als Quasi-Standard im Pharmabereich, abgedeckt. Eine weitere integrierte Softwarekomponente im Proof-of-Concept ist die Aegis-Manufacturing-Analytics-Lösung, die neben der Data-Warehouse-Funktionalität die entsprechenden Statistikfunktionen zur multivariaten Analyse liefert. Die Integrationsarchitektur basiert auf einer Service Oriented Architecture, in der IBM Websphere die entsprechende Integration von Geschäftsprozessen ermöglicht und über Business Process Management die verschiedenen Systeme im Sinne des durchgängigen Prozesses orchestriert. IBM Score stellt schließlich die notwendigen Dokument-Management-Funktionen zur Verfügung. Der Proof-of-Concept selbst stellt vereinfacht die Produktion von Migränetabletten dar, beginnend mit dem Wareneingang für den Wirkstoff, über das Mischen, bis hin zur Erzeugung des Eingangsproduktes für die Tablettierung. Als zusätzliche Herausforderung gibt es eine Abweichung im Produktionsprozess, die bearbeitet werden muss. Diese wird zunächst im elektronischem Batch Record (EBR) als Abweichung dokumentiert und dann mit der Workflow-Komponente von Score – einer einfachen, aber funktionsfähigen Capa (Corrective And Preventive Actions)-Anwendung, weiter verfolgt.

Alle Herstellungsschritte werden in einem elektronischem Batch Record dokumentiert und sind am Ende Bestandteil der Dokumentation, die für die Qualitätsfreigabe relevant ist. Der gesamte Prozess wird von einer Business-Process-Management-Lösung überwacht, die auch Prozessschritte in den verschiedenen Systemen inklusive der Weiterleitung von relevanten Daten ansteuert. Zum Beispiel werden Daten aus der Wareneingangsprüfung bei der Steuerung des Mischprozesses wiederverwendet (Feed forward). Dies geschieht auch mit PAT-Messwerten aus dem Mischprozess selbst (Feed backward). Die verantwortliche Systemkomponente erstellt dabei die verschiedenen relevanten Dokumente. Diese werden dann zentral im Dokumentenmanagementsystem zugeordnet und zum entsprechenden Produktionsbatch abgelegt. Ebenso werden dort die relevanten Standard Operating Procedures (SOPs) für die Produktionsabläufe zur Verfügung gestellt.

IBM: Halle 3, Stand 504

Rockwell: Halle 2, Stand 303

IBM cav 405

Rockwell Automation cav 406

Die IBM Forum Center

IBM Studie Pharma 2010

The metamorphosis of manufacturing: From art to science