Ohne Validierung kein Pharmabetrieb

Dr. Peter Wenzel, Ludwig A. Winkel, Christian J. Tepper

Für die Qualität von Lebens-, Genuss- und Arzneimitteln gelten besonders hohe Anforderungen. Um dies zu gewährleisten, unterliegen die Hersteller gesetzlichen Regelungen. Mit der Validierung erfolgt der Nachweis, dass eine Anlage beim Herstellungsprozess diese Anforderungen erfüllt. In ihrer Funktion als Gesundheitsbehörde erlässt die FDA (Food and Drug Administration) in den USA Regeln für die Überwachung von Produktionsstätten der Lebensmittel-, Kosmetik- und Pharmaindustrie. Die FDA hat bereits 1997 das Thema der elektronischen Dokumentation in ihr Regelwerk aufgenommen. Das Herzstück bilden dabei Maßnahmen zur lückenlosen und nachvollziehbaren Dokumentierbarkeit aller Produktionsschritte. Hierzu enthält der FDA-Paragraf 21 CRF Part 11 einen Katalog mit den wichtigsten Anforderungen. Dazu gehören Zugangskontrolle, Änderungsnachweis, Audit Trail, Elektronische Unterschrift, Archivierung sowie Lesen archivierter Daten. Eine wichtige Rolle spielt dabei das Eliminieren jeglicher Möglichkeit der Manipulation elektronisch gespeicherter Informationen. Auch die Sicherstellung der Gleichwertigkeit von elektronischen Aufzeichnungen und elektronischen Unterschriften mit Papierdokumenten aus Sicht der Fälschungssicherheit und Manipulierbarkeit ist dort festgeschrieben.

Die Anforderungen in FDA 21 CFR Part 11 sind von allgemeiner Natur und unabhängig vom Automatisierungssystem und dem zugrunde liegenden Kommunikationssystem. Eine Interpretation aus Sicht der Automatisierung unter besonderer Betrachtung des Leitsystems sind in weiteren Richtlinien vorgenommen worden. Zu diesen gehören beispielsweise die GAMP 4 und die Namur NE 72, wobei letztere in Anlehnung an GAMP erstellt und gleichwertig mit dieser Richtlinie ist.

Die NE 72 betrachtet die Validierung als begleitende Maßnahme von automatisierten Produktionsanlagen im gesamten Lebenszyklus von der Planung über die Betriebsphase bis zur Außerbetriebsetzung. An der Herstellung, Projektierung, Inbetriebsetzung und Wartung eines Leitsystems sind, neben dem Betreiber, auch die Lieferanten beteiligt. Unter Lieferanten werden der Leitsystem-Hersteller (Hersteller), Planungs-, Projektierungs- und Inbetriebsetzungsfirmen (Errichter) verstanden. Grundsätzlich gilt: Das produzierende Unternehmen (Betreiber) ist verantwortlich für die Anlage und Anwendung. Für die Lieferanten ergeben sich aber bei der Qualifizierung folgende Beiträge:

Eine der Hauptforderungen der FDA ist, dass elektronische Daten nicht überschrieben werden dürfen. Für elektronische Datensysteme bedeutet dies, dass für alle an einem Schreibprozess beteiligten Komponenten entsprechende Maßnahmen zu ergreifen sind. Dies gilt auch für Kommunikationssysteme wie den Profibus, da er schließlich Produktionsdaten überträgt. Eine korrekte Übertragung und Verarbeitung dieser Daten ist aber nur dann möglich, wenn die Spezifikationsdokumente der Profibus-Technologie, die danach implementierten Produkte sowie die installierten und in Betrieb genommenen Anlagen diese Anforderungen erfüllen.

Die Richtlinie „Validation of Profibus Systems“ beschreibt daher validierungsunterstützende Funktionen, die im Zusammenhang mit dem Einsatz von Profibus zu betrachten sind. Zugrunde gelegt wurden bei der Erstellung der Richtlinie die Anforderungen der Namur-Empfehlung NE 72, ISPE GAMP 4 und FDA 21 CRF Part 11. Sie konzentriert sich auf die technologierelevanten Aspekte der Validierung, also die Profibus-Spezifikationen und deren Entstehungsprozesse. Sie vereinfacht den Validierungsprozess von Profibus-Anlagen, indem die in jeder Anlage vorhandenen konstanten Aspekte der Profibus-Technologie in der Richtlinie nachgewiesen werden. Integraler Bestandteil der Validierungsrichtlinie sind auch vier Standard-Verfahrensanweisungen, so genannte „Standard Operating Procedures“ (SOP), für die Systemkonfiguration, -installation, Gerätetausch sowie Betrieb und Verriegelung von Geräten. Die SOPs sind ein Hilfsmittel bei der Erstellung und Betrieb von Anlagen. Sie beschreiben, wie in den relevanten Situationen gemäß der durch die Validierung vorgegebenen Rahmenbedingungen zu verfahren ist.

Der vollständige Life-Cycle einer Anlage lässt sich in dem weit verbreiteten und allgemein anerkannten V-Modell erfassen. Dieses zeichnet sich dadurch aus, dass jeder konstruktive Life-Cycle-Schritt (linke Seite) durch einen äquivalenten analytischen Schritt (rechte Seite) begleitet wird, der einen Schritt im Validierungsprozess darstellt. Die eigentliche Qualifizierung einer Anlage wird in einem Validation Master Plan definiert. Hierzu gehören alle Validierungs- und vorgeschaltete Tätigkeiten, z. B. die Kalibrierung von Messgeräten. Den Kern bildet hierbei die Risikoanalyse. In ihr wird der Qualifizierungsansatz definiert, die betroffenen Systeme festgelegt, das Risiko kategorisiert und der Validierungsaufwand festgelegt.

Bei der Erstellung der Profibus-Richtlinie wurden im Rahmen der Risikoanalyse im Wesentlichen folgende Fragen aufgegriffen und beantwortet:

Hierbei wurde festgestellt, dass bei der Qualifizierung von Profibus-Anlagen ein auf dezentrale Systeme ausgerichteter Ansatz verfolgt werden muss. Dies resultiert zum einen aus der offenen Architektur von Profibus und zum anderen aus der Tatsache, dass das Leitsystem und die Feldgeräte häufig von unterschiedlichen Herstellern stammen. Da dezentrale Systeme an verschiedenen Stellen manipuliert werden können, müssen auch hier entsprechende Gegenmaßnahmen vorgesehen werden. Im Wesentlichen muss bei der Qualifizierung in Betracht gezogen werden, dass intelligente Feldgeräte mit komplexen Konfigurationsmöglichkeiten über den Feldbus eingesetzt werden, dass die Konfiguration von Profibus-Systemen in zwei Schritten erfolgt (Prozessleitsystem und Feldbus) und dass wesentliche Eigenschaften oder Fehlerverhalten durch Software-Parameter veränderbar sind, z. B. der Ersatzwert eines Sensors im Falle einer Störung.

Die PNO besitzt ein Qualitätssystem für die Erzeugung und die Wartung der Spezifikationen, Richtlinien und begleitenden Dokumente. Der Beirat (Advisory Board) der PNO steuert die Entwicklungsaktivitäten. Die Themen sind organisiert in fünf Fachausschüssen (Technical Committees, TC) mit derzeit 50 festen Arbeitskreisen (Working Groups, WG). Dazu kommt eine wechselnde Zahl von Ad Hoc WGs, die spezifische zeitlich begrenzte Themen aufnehmen. Die WGs erarbeiten und pflegen die Dokumente, kümmern sich um Qualitätssicherung und Standardisierung und arbeiten in Normungsgremien mit. Die Arbeit der WGs wird durch ein auf einem Sicherheitsserver eingerichtetes Software-Programm unterstützt. Es stellt eine systematische und nachvollziehbare Erzeugung und Änderung von Dokumenten auf Basis von dokumentierten Change Requests sicher.

Das Zertifizierungssystem der PNO bildet die Basis für ein fehlerfreies Zusammenwirken der Profibus-Geräte unterschiedlicher Hersteller im Automatisierungsprozess. Die Grundlage bildet die EN/ISO 17025 bzw. EN 45000. Daraus entstand in Anlehnung an die spezifischen Randbedingungen in der PNO das Dokument „Framework for testing and certification of Profibus products“.

Den Nachweis der Qualifikation der Hersteller von Profibus-Produkten kann nur durch die Hersteller selbst erbracht werden (DIN EN ISO 9001, Kunden-Audits,…). Sie haben die Möglichkeit, ihre Produkte gemäß den Spezifikationen und den existierenden Zertifizierungsverfahren prüfen zu lassen und ein Profibus-Zertifikat zu erlangen. Die Validierung der einzelnen Anlagen kann sich dann auf anlagenspezifische Aspekte beschränken.

Für die Errichter von Profibus-Systemen steht eine Reihe von „User and Installation Guides“ zur Verfügung. Diese Dokumente beschreiben den korrekten Aufbau von Profibus-Netzen.

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