Plattformen für Synthese, Entwicklung und Scale-up

Der schnelle Weg vom Molekül zum Prozess

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Die Anforderungen an moderne Laborausstattung haben sich gewandelt. Information, Dokumentationspflicht und elektronische Datenerfassung nehmen an Bedeutung zu. Die einfach zu bedienenden, leistungsfähigen und platzsparenden Arbeitsstationen Easymax und Optimax sowie die Reaktorsteuerung RX-10 bieten die ideale Unterstützung, um schnell, sicher und zuverlässig vom Molekül bis hin zur Produktion zu gelangen.

Die Entwicklung von neuen Wirkstoffen und Substanzen in der chemischen und pharmazeutischen Industrie und deren industrielle Herstellung sind kostspielig, aufwendig und zeitintensiv. Ausgehend von der Identifizierung einer neuen Wirksubstanz, Entwicklung einer Syntheseroute bis hin zur Einführung in die Produktion vergehen üblicherweise mehrere Jahre. Während dieser Zeit müssen oft Hunderte von Experimenten durchgeführt, zahlreiche mögliche Synthesewege überprüft und ein sicherer und kosteneffizienter Prozess etabliert werden. Zu Anfang steht das Molekül im Fokus, später einzelne Reaktionen und schließlich der gesamte Prozess inklusive Isolierung und Aufreinigung.

In allen Entwicklungsstadien werden Wissenschaftler durch Technologie unterstützt. Insbesondere im Bereich der Analytik haben Chromatografie- (HPLC, GC) oder Spektroskopiemethoden (FT-IR, NMR) bis in sehr frühe Entwicklungsphasen Einzug gehalten. Beim Herzstück eines chemischen Prozesses, dem Reaktor, hat der technische Fortschritt sich nur sehr bedingt entfaltet. Auch heute noch werden viele Experimente in Rundkolben mit Öl- und Eisbädern oder mit manuell betriebenen Doppelmantelreaktoren durchgeführt. Grund hierfür ist das sehr unterschiedliche Anforderungsprofil entlang der Entwicklungsstadien und daraus resultierend das Fehlen einer einheitlichen Technologieplattform für den Reaktor (Tabelle 1).
In frühen Entwicklungsstadien wird durch die Verwendung traditioneller Experimentiertechniken wie dem Rundkolben einigen Aspekten viel zu wenig Bedeutung beigemessen. Je nach Exothermie ist die Einhaltung der Reaktionstemperatur schwierig oder gar unmöglich. Als Folge ist die Genauigkeit und Reproduzierbarkeit der Ergebnisse mangelhaft und die daraus abgeleiteten Schlüsse und Entscheidungen sind möglicherweise falsch.
Problematischer sind Versuche unterhalb der Raumtemperatur. Typische Kältemischungen erfordern die ständige Aufmerksamkeit des Experimentators und stellen kein Temperaturkontinuum zur Verfügung. Synthesen werden daher bei ganz bestimmten Temperaturen entwickelt wie z. B. 0, -10 bis -20 und -78 °C. Ein in der Produktion kostenersparendes Prozessfenster bei Tieftemperaturen oberhalb von -78 °C wird aus Ermangelung geeigneter Technologien im Labor oft gar nicht in Betracht gezogen.
Datenerhebung und PAT
Die Datenaufzeichnung und die elektronische Dokumentation eines Versuches kann nicht früh genug beginnen. Experimente ohne Daten sind unvollständig und müssen später wiederholt werden. Die Kosten pro Experiment steigen entlang der Entwicklungsstadien enorm. Kostet ein früher Syntheseversuch vielleicht ca. 1000 Euro, so sind für einen Pilotversuch 50 000 Euro und mehr zu kalkulieren. Können in kostengünstigen frühen Versuchen mithilfe geeigneter Technologien mehr Erkenntnisse gewonnen werden, so erspart man sich möglicherweise manchen kostspieligen Pilotversuch.
Verlust von Informationen droht insbesondere an den Schnittstellen der Entwicklungsstadien, wenn verschiedene organisatorische Einheiten verantwortlich sind. Eine gute Dokumentation inklusive numerischer Daten quasi als Fingerabdruck eines jeden Experimentes unterstützt eine nachfolgende Organisation und damit die Geschwindigkeit des Workflows insgesamt.
Die Aufzeichnung von Temperaturverläufen für Reaktionsmedium und Reaktormantel sind als analytische Information im Sinne von PAT zu betrachten und liefern früh Informationen über die Skalierbarkeit einer Reaktion.
Automation sollte nicht Mittel zum Selbstzweck für Spezialisten sein, sondern zeitraubende arbeitsintensive Schritte erleichtern bzw. Steuerungen/Regelungen ermöglichen und die Sicherheit des unbeaufsichtigten Betriebs erhöhen. In frühen Entwicklungsphasen mit vielen unterschiedlichen Experimenten, Experimentatoren und interaktiver Arbeitsweise ist ein einfaches, intuitiv bedienbares Userinterface einer komplexen PC-Software vorzuziehen.
Einheitliche Technologieplattform
Die Synthese-Arbeitsstationen Easymax und Optimax sowie die Reaktorsteuerung RX-10 von Mettler Toledo helfen, erfolgsrelevante Entscheidungen zeitgerecht zu treffen und beschleunigen so die Entwicklung neuer Produkte. Die von Chemikern für Chemiker entwickelte Technologieplattform ersetzt den traditionellen Rundkolben mit Öl- und Eisbad und teilweise auch Doppelmantelreaktoren mit klassischen Thermostaten. Sie ermöglicht die Durchführung von Reaktionen bei Temperaturen zwischen -40 bis +180 °C und Volumina von wenigen Millilitern bis zu einem Liter, schnell, einfach und zuverlässig ohne teure und aufwendige Installationen. Dank der Eigensicherheit der Systeme können selbst stark exotherme Reaktionen sicher und unbeaufsichtigt rund um die Uhr durchgeführt werden. Sämtliche generierten Reaktions- und Prozessdaten werden lückenlos erfasst und dokumentiert. So wird jedes Experiment reproduzierbar und rückverfolgbar.
Das RX-10-System regelt Doppelmantelreaktoren mit Thermostaten sowie Rührantriebe anderer Hersteller. Jegliches Zubehör wie Flüssigdosiereinrichtungen sowie Erweiterungen zur Integration von Peripheriegeräten ist mit allen Systemen der Technologieplattform kompatibel.
Die sehr einfache Handhabung und die Verwendung von Standard-Laborglaswaren gewährleisten minimale Einrichtungszeiten und machen die Arbeitsstationen innerhalb von Minuten einsatzbereit.
Die Easymax-/Optimax-Systeme zeichnen sich einerseits durch eine sehr gute Heiz-/Kühlleistung, Präzision und Bedienerfreundlichkeit aus, andererseits aber auch durch eine große Flexibilität hinsichtlich der abgedeckten Applikationen. Der Funktionsumfang einer jeden Workstation kann optimal auf das Anwendungsgebiet abgestimmt werden. Zubehör, wie z. B. Dosiermodule, Druckreaktoren, unterschiedliche Rührertypen oder zusätzliche Sensoren, steht zur Verfügung.
Die größtmögliche Funktionalität und Flexibilität erhält der Anwender letztlich durch die Verwendung der PC-Software iControl, die parallel zur Touchscreen-Bedienung genutzt werden kann. Damit können chemische Prozesse vollständig automatisiert, kontrolliert sowie lückenlos dokumentiert und Resultate und Informationen schnell und unkompliziert visualisiert und interpretiert werden. Touchscreen und iControl-Software stellen somit eine konsistente Steuerungsplattform für alle Laborreaktoren dar.
Prozessparameter finden
Zur sicheren Überführung eines Prozesses in die Produktion bedarf es neben dem Wissen über die Reaktion (z. B. Reaktionsprofile und -parameter, Reaktionskinetik etc.) und der physikalischen Eigenschaften auch umfangreicher Kenntnisse über deren Prozessparameter. Mit anderen Worten, fundiertes Prozesswissen muss erarbeitet werden, um die Skalierbarkeit, das Risiko und die Kritikalität eines chemischen Prozesses definieren bzw. eliminieren zu können.
Erweitert um die Kalorimetrie-Option HFCal bestimmen sowohl der Easymax wie auch der Optimax spezifische Informationen wie beispielsweise Wärmeprofile als Funktion der Zugabe von Reaktanden, die maximale Exothermie und Enthalpie einer Reaktion, die Akkumulation von Ausgangsmaterialien oder die adiabatische Temperaturerhöhung.
Ein frühes Process Safety Screening erlaubt die Identifizierung von nichtskalierbaren Bedingungen und bietet optimale Unterstützung von Scale-up und Prozesssicherheit.

Dr. Markus Adamczyk
Produktspezialist AutoChem,
Mettler Toledo


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