Produktspektrum stark erweitert

Rudolf Schroeder, Klaus-Jürgen Steffens

Die Granulation als Prozessschritt bei der Herstellung fester Arzneiformen und rieselfähiger Schüttgüter stellt heutzutage eine Standardoperation in der pharmazeutischen und in der Lebensmitteltechnologie dar. Die üblicherweise verwendeten Geräte hierfür sind der Intensivmischer und der Wirbelschichtgranulierer, wobei beide Methoden verfahrensbedingt unterschiedliche Einsatzgebiete aufweisen und zu verschiedenen Produktcharakteristiken führen. Mittels Intensivmischer ist man in der Lage, hohe Scherkräfte in das Produkt einzubringen, wie dies gerade bei modernen, von zunehmender Hydrophobie geprägten Arzneistoffen für eine ausreichende Bindemittelverteilung zumeist unumgänglich ist. Jedoch werden oftmals stark verdichtete Granulate niedriger Porosität erhalten, was mitunter zu einer schlechten Tablettierbarkeit führt. Die Wirbelschichtgranulation hingegen liefert hohe Produktporositäten, Scherkräfte können jedoch kaum bzw. nicht eingebracht werden. Mit dem hier vorgestellten Verfahren ist man nun in der Lage, beide Vorteile miteinander zu kombinieren. Zudem erschließt sich aufgrund der Andersartigkeit der Methode ein Produktspektrum, das bislang in keinem der beiden bekannten Prozesse zufriedenstellend verarbeitet werden konnte.

Das Gesamtsystem setzt sich aus bis zu vier Subprozessen zusammen, wobei jeder der Einzelschritte Wägen, Mischen/Granulieren, Trocknen und Sieben in sich geschlossen ist (siehe Abb. 2). Aufgrund der engen Verzahnung der Prozessschritte ist eine kontaminationsfreie Übergabe zwischen den Subprozessen gewährleistet. Zudem ergibt sich eine durchgängige Prozesslinie vom Rohstoff bis zum tablettierbaren Granulat. Die Einwaage der pulverförmigen Bestandteile wird üblicherweise von massekontrollierten Schneckendosierern übernommen. Die flüssigen Bestandteile werden mit Hilfe einer Peristaltikpumpe dem System zugeführt.

Die Vermischung der Komponenten und die Granulation werden in einem speziell adaptierten Planetwalzen-Extruder realisiert. Dieses Verfahren wird bereits seit langem in der Polymerverarbeitung und Pulverlackindustrie eingesetzt, wo es primär auf eine hohe Mischleistung bei gleichzeitig schonender Materialbehandlung und präziser Temperaturkontrolle ankommt. Die Verarbeitung unterscheidet sich grundlegend von den bekannteren Doppelschneckenextrudern. Bei diesem System handelt es sich mehr um ein Walzwerk, da die zu granulierenden Substanzen auf der Zentralspindel und der Mantelfläche gewalzt werden. Weil diese Oberflächen temperierbar sind, wird die Friktionswärme am Ort ihrer Entstehung abgeführt, was eine sehr gute Temperaturkontrolle erlaubt.

In der Mitte des Granulationsprozesses kann Stickstoff in die noch plastifizierte Masse injiziert werden und somit die Porosität der entstehenden Granulatstränge beeinflusst werden. Ist eine Porositätserhöhung nicht erforderlich oder nicht erwünscht, so kann das Verfahrensteil um die Hälfte gekürzt werden, um den Energieeintrag in das Produkt zu vermindern.

Die Granulatmasse wird unmittelbar in den Trocknungsraum extrudiert, so dass ein Transport feuchter Masse unterbleibt. Dort werden die Stränge in kleine Stücke geschnitten und durch die Rotation der evakuierten Glasröhre in Bewegung gehalten und vorwärts transportiert. Die für die Trocknung erforderliche Energie wird durch Mikrowellenstrahlung eingebracht. Zur Steigerung der Effektivität kann zusätzlich Schleppgas eingesetzt werden. Der Produktaustrag der getrockneten Granulatstränge erfolgt aufgrund des Vakuums über eine Doppelklappenschleuse. Anschließend gelangen die Granulatstränge in ein konisches Durchflusssieb und werden auf die gewünschte Maximalkorngröße gemahlen. Für Spezialanwendungen wie etwa Schmelzgranulationen sind auch Abweichungen von diesem System realisierbar.

Ein Problem von Arzneimittelentwicklungen liegt in der notwendigen Chargenvergrößerung vom Entwicklungsmaßstab bis zum Produktionsmaßstab. Hierbei liegen zwischen der kleinsten und größten Charge nicht selten drei Zehnerpotenzen. Trotz aller mechanischen Ähnlichkeiten der üblicherweise verwendeten Granulationsanlagen ergeben sich allein durch die geänderte Chargengröße Unterschiede im Granulationsverhalten und in den Produkteigenschaften, so dass das Scale-up bei diesen Anlagen oftmals mit einem erheblichen zeitlichen und finanziellen Aufwand verbunden ist.

Durch die kontinuierliche Arbeitsweise des hier vorgestellten Granulierers ergibt sich die Chargengröße lediglich aus der Prozesszeit und dem Durchsatz pro Stunde. Der Nominaldurchsatz der Pilotanlage liegt bei 10 kg/h, produktabhängig sind jedoch Durchsätze von 2 bis 20 kg/h und mehr realisierbar. Die kleinste sinnvolle Granulatmenge liegt bei etwa 500 g, so dass ab dieser Chargengröße ein Scale-up vollständig vermieden werden kann. Da immer nur eine geringe Substanzmenge im Granulierer verweilt, ist die tatsächliche Chargengröße somit für die Produkteigenschaften unerheblich.

Die vornehmlichen Einsatzmöglichkeiten ergeben sich aus dem Funktionsprinzip der Granuliereinheit. Aufgrund der guten Mischeigenschaften ist eine Verarbeitung hydrophober Substanzen mit geringen Mengen hydrophiler Bindemittel möglich, wobei Wirkstoffkonzentrationen von 96% erreicht wurden. Diese führen anschließend zu Tabletten mit ausgezeichneten Zerfalls- und Freisetzungseigenschaften. Durch die hohe Wirkstoffbeladung ergeben sich kleinere und leichtere Tabletten, die wiederum zu geringeren Hilfsstoff- und Lagerhaltungskosten führen und nicht zuletzt auch die Compliance beim Patienten verbessern.

Darüber hinaus sind auch Matrix- und Schmelzgranulate herstellbar, wobei sich die Vorteile gegenüber Doppelschneckenextrudern aus dem engeren Temperaturfenster und der intensiveren Durchmischung ergeben, wodurch die thermische und mechanische Gesamtbelastung der Granulatbestandteile reduziert werden kann.

Durch die enge Verzahnung der Einzelschritte und die vollständige Kapselung des Gesamtprozesses kann eine Verarbeitung hochpotenter Substanzen mit nahezu dem gleichen Aufwand wie die Granulation unkritischer Wirkstoffe erfolgen. Aufgrund der geringen Baugröße ist sogar eine Unterbringung der gesamten Einheit im Isolator denkbar. Darüber hinaus kann bei empfindlichen Wirkstoffen auch eine Granulation unter Schutzgasatmosphäre erfolgen.

Halle 3.0 Stand G17-J17

cav Herr Bohle, welchen Schwerpunkt setzt ihr Unternehmen auf der Achema?

Bohle Auf der diesjährigen Achema legen wir den Schwerpunkt als Systemlieferant. Von der Einwaage bis zur fertig verpackten Ware haben wir die Lösungen bereits erprobt.

cav Welchen Trend im Bereich der Granuliertechnik sehen Sie?

Bohle In der Granulationstechnik haben wir ein kontinuierliches Granulierverfahren zusammen mit der Universität Bonn entwickelt mit folgenden Kundenvorteilen:

Durch Begasung während der Granulation wird die Porosität gesteuert. Es ändert sich die biologische Verfügbarkeit im menschlichen Körper. Dann bedeutet das kontinuierliche Granulierverfahren eine Zeitersparnis bei der Einführung von neuen Produkten der Kunden zwischen sechs und neun Monaten.

cav Was bietet Bohle außerhalb des Granulierverfahrens auf der Achema an?

Bohle Wir bieten unseren Kunden Einblicke in das Verwiegen, Sieben, Mischen, Coaten, Checken und das Material Handling.