Überlegungen zur Guten Herstellungspraxis

Filtration in der Wirkstoffproduktion

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Bei der Filterauswahl spielen in der Wirkstoffproduktion neben technischen und wirtschaftlichen Aspekten auch regulatorische Anforderungen eine wichtige Rolle. Pall deckt mit seinen P-Grade- und Q-Grade-Filtern, die speziell auf die Bedürfnisse der Wirkstoffherstellung abgestimmt sind, alle Anforderungen der AMWHV an eine effiziente und wirtschaftliche Filtration ab.

Dr. Dirk Sievers, Gareth Leach

Die neue Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) verpflichtet Inhaber einer pharmazeutischen Herstellungserlaubnis, die Prinzipien der Guten Herstellungspraxis nicht mehr nur auf Arzneimittel anzuwenden, sondern auch auf Wirkstoffe, die zur Arzneimittelherstellung verwendet werden. Die neue Rechtsgrundlage betrifft damit auch die in der Wirkstoffherstellung eingesetzten Filter. Die Hersteller dieser Filter sind gehalten, den neuen Anforderungen mit spezifischen Produkten gerecht zu werden.
Die AMWHV, die als Ablösung der Betriebsverordnung für Pharmazeutische Unternehmer (PharmBetrV) am 9.11.2006 in Kraft getreten ist, gilt für Betriebe und Einrichtungen, die Arzneimittel sowie „Wirkstoffe, die zur Herstellung von Arzneimitteln bestimmt sind,…gewerbsmäßig herstellen“ [AMWHV, §1(1)]. Gemäß Arzneimittelgesetz (AMG) sind Wirkstoffe Stoffe, die bei der Herstellung von Arzneimitteln als arzneilich wirksame Bestandteile verwendet werden oder bei ihrer Verwendung in der Arzneimittelherstellung zu arzneilich wirksamen Bestandteilen der Arzneimittel werden [AMG, §4(19)]. Die AMWHV besagt weiter, dass die Wirkstoffherstellung in „Übereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis durchzuführen“ ist [AMWHV, §22(1)]. Zur Auslegung der Grundsätze der GMP gilt für Wirkstoffe der Teil II des EG GMP-Leitfadens [AMWHV, §3(2)].
In der Wirkstoffherstellung finden sich zahlreiche Filteranwendungen. Hierunter fällt beispielsweise der Einsatz großflächiger Tiefenfiltermodule zur Abtrennung von Aktivkohle oder Katalysatoren sowie gefalteter Filter oder Tiefenfilterelemente als Feinfilter zur Einhaltung von Grenzwerten zu Partikelgehalten, als Polizeifilter oder als Vorfilter für nachgeschaltete Sterilfilter. Gemäß des EG GMP-Leitfadens (Teil II, Abschnitt 5.11) sollten die verwendeten Ausrüstungsgegenstände, zu denen auch Filter gehören, so konstruiert sein, dass „mit Rohmaterialien, Zwischenprodukten oder Wirkstoffen in Berührung kommende Oberflächen die Qualität der Zwischenprodukte und Wirkstoffe nicht über die amtlichen oder anderweitig festgelegten Spezifikationen hinaus verändern.“
Biologische Sicherheit
Alle Filter, die für die Herstellung pharmazeutischer Produkte eingesetzt werden, müssen besondere Kriterien erfüllen. Die Werkstoffe zur Produktion solcher Filter sollten für den Kontakt mit Lebensmitteln gemäß dem amerikanischen Code of Fed-eral Regulations (21 CFR Parts 170–199) gelistet sein. Sie sollten zudem die biologischen Sicherheitstests gemäß der United States Pharmacopeia (USP) erfolgreich durchlaufen haben und somit sicherstellen, dass vom Filter keine potenziell gefährlichen Substanzen an das Filtrat abgegeben werden.
Das Verhalten des Filters im Prozess wird insbesondere von der Kontaktzeit mit der Prozessflüssigkeit beeinflusst. Darüber hinaus spielen die eingesetzten Lösemittel und Trägerflüssigkeiten sowie die Prozesstemperaturen eine Rolle. Mögliche Risiken lassen sich gegebenenfalls über generische Daten des Filterherstellers zum Extraktionsverhalten der Filter oder über prozessspezifische Untersuchungen eingrenzen oder ausschließen.
Filter mit instabiler Matrix
Der Einsatz von Filtern mit instabiler Matrix kann im Prozess zu einem Partikeldurchbruch führen. Die Ursachen dafür können in einer sehr breiten Porengrößenverteilung innerhalb der Filtermatrix liegen, die die Filtereffizienz im Laufe der Beladung stetig abnehmen lässt. Darüber hinaus kann ein Partikeldurchbruch durch Strukturveränderungen im Filter nach Druckstößen oder durch eine grenzwertige Matrixbeständigkeit gegenüber den verwendeten Prozesschemikalien verursacht werden. Sollte er in einem kritischen Arbeitsschritt, beispielsweise der Entfernung von Aktivkohleresten vor einer Kristallisation, auftreten, könnte der Wirkstoff als Konsequenz die Spezifikationsvorgaben verfehlen. Bei der Auswahl der Filter gilt es daher, auf deren Qualifikation und Spezifikationen zu achten.
Der EG GMP Leitfaden fordert (Teil II, Abschnitt 6.17) die Festlegung und Dokumentation von Spezifikationen auch für Prozesshilfen, die „die Qualität beeinträchtigen könnten“. Hiervon sind auch Filter betroffen, sodass viele Filterhersteller ihren Kunden ein angemessenes Maß an GMP-relevanter Dokumentation zur Verfügung stellen. Die Anforderungen an die herstellerseitige Ausgangskontrolle und Qualitätssicherung können dabei unterschiedlich sein. So erfordert die Herstellung pyrogenfreier Wirkstoffe Untersuchungen zur Endotoxinabgabe der eingesetzten Filter, während die Herstellung von Wirkstoffen für nicht sterile Arzneimittel derartige Freigabetests nicht zwingend voraussetzt.
Umfangreiche Plattform
Als Antwort auf die skizzierten Anforderungen hat Pall eine zweigleisige Filterplattform für die Wirkstoffherstellung eingeführt: P-Grade- und Q-Grade-Filter. Die umfangreiche Produktpalette umfasst Polypropylen-Tiefenfilter (z.B. Nexis A), Filter mit gefalteter Polypropylen-Membran (z. B. Poly-Fine II) und Filter mit gefalteter PTFE-Membran (z. B. Emflon FM). Nexis-A-Filter werden zu 100 % aus Polypropylen gefertigt. Sie eignen sich infolge ihrer Tiefenfilterstruktur für Flüssigkeiten und Gase mit einer breiten Partikelgrößenverteilung. Ihre Herstellung erfolgt über das patentierte CoLD-Verfahren (Co-located Large Diameter Fibre), bei dem grobe Stützfasern mit feineren Filtrationsfasern in einem automatisierten Prozess thermisch miteinander verbunden werden. Das Ergebnis ist eine hohe mechanische Festigkeit und Robustheit der Filtermatrix, die auch unter variablen Prozessbedingungen (z. B. Druck, Fluss oder Temperatur) eine hohe Lebensdauer der Filter gewährleistet. Der Aufbau aus multiplen Filtrationszonen mit Porengradient erlaubt die sichere Abscheidung größerer Partikel im äußeren Bereich und kleinerer Partikel im inneren Bereich der Tiefenfiltermatrix. Selbst viskose Flüssigkeiten lassen sich mit guten Ergebnissen aufarbeiten. Angeboten werden Filter mit Abscheideraten von 10 µm, 5 µm und 1 µm (ß 1000, d. h. 99,9 % Effizienz gemäß modifiziertem OSU-F2 Test). Die Filter sind als Standard-Code-7-Bauform oder als beidseitig offene Elemente mit Flachdichtung zur Verwendung mit Zugstange verfügbar.
Ist die Partikelgrößenverteilung enger, bieten sich Filter mit gefalteter Membran an. Poly-Fine-II-Filter, ebenfalls aus Polypropylen, werden unter Verwendung chemisch inerter Materialien ohne Bindemittel, Klebstoffe oder Tenside hergestellt. Sie besitzen eine große Filterfläche und enge Porengrößenverteilung und zeichnen sich durch hohe Standzeiten aus. Der Anfangsdruckabfall ist auch bei hohen Flussraten gering. Angeboten werden Abscheideraten von 12 µm, 5 µm und 1,2 µm (ß 1000, d.h. 99,9% Effizienz). Die Bauformen entsprechen denen der Nexis-A-Familie. Alternativ lassen sich Emflon FM-Filter verwenden, die infolge der patentierten Ultipleat-Faltung der PTFE-Membran eine große Filterfläche mit einer hohen Schmutzaufnahmekapazität und einer hervorragenden chemischen Beständigkeit vereint. Alle anderen Kunststoffbestandteile (Drainage, Endkappen und Stützkörper) sind aus Polypropylen gefertigt. Sie sind daher in zahlreichen Lösemitteln und über ein sehr breites pH-Spektrum stabil. Emflon FM-Filter werden als Standard-Code-7-Bauform mit Bajonettverschluss und Zentrierspitze mit einer Abscheiderate von 3 µm (ß u003E5000, d.h. u003E99,98 % Effizienz) angeboten.
Die aufgeführten Filter, eine kleine Auswahl des Filterportfolios von Pall für die Wirkstoffherstellung, ermöglichen eine effiziente und kosteneffektive Wirkstofffiltration auf zwei verschiedenen GMP-Ebenen. Filter in P-Qualität werden im Rahmen der Chargenfreigabe auf Partikelabgabe, TOC, Leitfähigkeit, pH-Shift und Endotoxinabgabe untersucht. Ein Testzertifikat (P-Zertifikat) dokumentiert, dass alle aufgeführten Tests erfolgreich bestanden wurden. Die Filter eignen sich für kritische Anwendungen, die ein Maximum an Sicherheit erfordern. Filter in Q-Qualität, die als Bulkware in größeren Gebinden angeboten werden, werden mit einem Chargenzertifikat (Q-Zertifikat) ausgeliefert, das ihre Eignung für den Einsatz in der Wirkstoffherstellung gemäß ICH Q7A bestätigt.
cav 501

GMP für Wirkstoffe
Teil II des EG GMP-Leitfadens (ehemals Annex 18; identisch mit ICH Q7A – Good Manufacturing Practise for Active Pharmaceutical Ingredients) beleuchtet grundlegende Anforderungen für Wirkstoffe zur Verwendung als Ausgangsstoffe. Der Grundgedanke des EG GMP-Leitfadens basiert auf der Annahme, dass seine Umsetzung für ein angemessenes Maß an Guter Herstellungspraxis in der Wirkstoffherstellung sorgt und Risiken somit auf ein akzeptables Niveau senkt. Zu beachten ist, dass gemäß Abschnitt 1.2 nur die Wirkstoffherstellung in nicht steriler Umgebung abgedeckt ist.
Der EG GMP-Leitfaden ist ab dem Punkt zu befolgen, an dem das Wirkstoff-Startmaterial in den Prozess eingebracht wird. Dies ist nach Abschnitt 1.2 ein „Rohmaterial, Zwischenprodukt oder Wirkstoff, der für die Produktion eines Wirkstoffes verwendet wird und der als wichtiges Strukturelement in die Struktur des Wirkstoffs eingebaut wird.“ Im selben Abschnitt wird die Validierung kritischer Prozessschritte gefordert. Die GMP-Prinzipien sind in angemessener Form umzusetzen. Abschnitt 1.2 besagt, dass das „Ausmaß der GMP-Anwendung bei der Wirkstoffherstellung … mit dem Prozessfortschritt von frühen Herstellungsschritten bis zu den letzten Schritten, der Reinigung und Verpackung zunehmen sollte.“ Eine generelle Implementierung der höchsten GMP-Standards für alle Prozessschritte ist nicht gefordert.

AMWHV – Verordnung vom 3.11.2006
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