Die Partikelgröße wird heutzutage als Zielgröße bei der Produktionssteuerung in der Lebensmittelindustrie routinemäßig gemessen. Darüber hinaus kann auch die Partikelform direkten Einfluss auf die Produktperformance und den Herstellprozess haben. Ihre Bestimmung mit modernen Bildanalysesystemen wie dem Morphologi G2 von Malvern ist daher besonders wichtig und führt zu verbesserten Prozessen und mehr Prozessverständnis. Dies wird u. a. auch von der PAT-Initiative der FDA gefordert.
Carl Crompton
Bei der Herstellung pulverförmiger Produkte ist es aus Gründen der Produktentwicklung oder der Qualitätssicherung häufig notwendig, den Unterschied zwischen verschiedenen Chargen festzustellen und – was noch wichtiger ist – auch zu verstehen. Bei einigen Anwendungen reicht es aus, die Partikelgröße zu bestimmen, um in den Proben Unterschiede feststellen zu können. Aber für Anwendungen, bei denen die Partikelgröße der Proben sehr dicht beisammen liegen, kann die Analyse kleinster Unterschiede in der Partikelform von Bedeutung sein. Ein einfaches Beispiel demonstriert dies: Bild 1 zeigt zwei unterschiedliche Proben. Die Partikelgrößenverteilung jedes Materials könnte die gleiche sein, aber die Proben sind nicht gleich, was unschwer zu erkennen ist. Es ist sehr wahrscheinlich, dass sich diese beiden Materialien während der Verarbeitung unterschiedlich verhalten werden oder dass sie zu unterschiedlichen Endprodukten führen. Zum Beispiel ist die Fließ- und Abriebscharakteristik der Materialien deutlich verschieden. Durch Partikelgrößendaten alleine könnte man jedoch keinen Unterschied feststellen.
Prozessanalysetechnologien
Die PAT-Initiative, eine Bemühung der FDA zur Verbesserung von cGMP, die behördlich geregelte Rahmenbedingungen zur Einführung neuer Herstelltechnologien für die pharmazeutische Industrie definiert, ist letztendlich darauf ausgelegt, die Prozesssteuerung im Pharmabereich zu verbessern. Verbesserte Prozesssteuerung liefert höhere Effektivität, verringert den Abfall und reduziert Produktionskosten. Derzeit ist der Endpunkt vieler Produktionsprozesse zeitlich definiert, z. B. 10 Minuten Mischdauer oder 1 Stunde Vermahlung. Sinn der PAT-Initiative ist es, von diesem Vorgehen wegzugehen und zu einer Endpunktsdefinition zu kommen, die von den Produkteigenschaften abhängt, die wiederum eng mit der Produktqualität verbunden sind. Das sind beispielsweise Korngröße, morphologische Form oder einheitliche Vermischung. Somit wird das Material gleichmäßiger nach den gewünschten Produkteigenschaften hergestellt und der Ausschuss minimiert. Dieses Vorgehen jedoch erforderte die Definition einer geeigneten Variablen, die konsequent beobachtet bzw. gemessen werden kann und nach der ausgewählte Prozessparameter gesteuert werden können.
Partikelcharakterisierung durch Bildanalyse
Partikelform- und Partikelgrößendaten können mithilfe automatisierter Bildanalysetechniken sowohl über die Mikroskopie als auch mittels Laserbeugung bestimmt werden. Im Gegensatz zur manuellen Mikroskopie generiert die automatische Bildanalyse statistisch relevante Datenmengen ohne subjektive Beeinflussung. Dadurch ist es möglich, die Partikelform und deren Auswirkungen systematisch zu studieren. Die Bildanalyse generiert anzahlbezogene Verteilungen, und ist somit für eine geringe Feinfraktion oder auch für die Anwesenheit kleiner Mengen von Fremdpartikeln besonders empfindlich. Hinzu kommt, dass ein Bild jedes einzelnen Partikels aufgezeichnet wird und somit die visuelle Ermittlung und Verifizierung von Agglomeraten und Fremdstoffen ermöglicht.
Der Vorgang der Bildanalyse beruht auf der Aufnahme des Bildes durch abgeschattetes oder reflektiertes Licht, einem Linsensystem und einer CCD-Kamera. Die Bewegungen der Probe und der Vergrößerungslinse erlauben das Scannen einer großen Anzahl von Partikeln, um statistisch relevante Datenmengen aufzunehmen. Typischerweise werden mehrere tausend Partikel in einer Minute gemessen. Mehrere Formparameter werden für jedes einzelne Partikel berechnet und in Verteilungskurven festgehalten.
Partikelorientierung
Die Partikelorientierung ist von kritischer Bedeutung für eine effektive Partikelcharakterisierung mittels Bildanalyse. Bild 2, das die Analyse einer Probe monodisperser nadelförmiger Partikel zeigt, macht das Problem der zufälligen Partikelorientierung deutlich. Die ermittelten Form- und Größendaten weisen auf eine polydisperse Probe hin. Die Reihe der Bilder zeigt warum. Die Kamera und die Software betrachten eine Auswahl zweidimensionaler Ansichten ähnlicher Partikel – die zufällige Orientierung verschleiert die ursprüngliche Morphologie der Probe.
Um echte Unterschiede morphologisch herausarbeiten zu können, ist eine gleichmäßige Orientierung dringend erforderlich. Ganz gleich, welche Fläche der Partikel analysiert wird, ist von untergeordneter Rolle, so lange die Gleichmäßigkeit der Probenpräsentation sichergestellt wird. Da jedoch die größte Flächenorientierung in direkterem Zusammenhang mit der Oberfläche der Partikel und mit Volumen basierenden Messwerten steht – und einfacher zu erzielen ist –, geht die Tendenz dahin, diese Version zu verwenden.
Parameter der Partikelform
Die Partikelform wird durch verschiedene Parameter beschrieben. Allerdings ist keiner dieser Parameter allein in der Lage, alle Anwendungen abzudecken. Daher werden in der Regel die drei Parameter Ausdehnung, Konvexität und Zirkularität benutzt, um die unterschiedlichen Aspekte der Partikelform zu beschreiben. Die Parameter sind normalisiert und weisen per Definition Werte zwischen 0 und 1 auf.
Die Ausdehnung liefert eine Zahl für das Breiten/Längenverhältnis eines Partikels und ist definiert als (1-[Breite/Länge]). Nach allen Achsen symmetrische Formen wie Kreise und Quadrate haben eine Ausdehnung nahe Null, wobei nadelförmige Partikel Werte in der Nähe von Eins aufweisen. Die Ausdehnung ist mehr ein Hinweis auf die Form an sich als auf die Rauheit der Oberfläche (Bild 3) – eine glatte Ellipse hat eine ähnliche Ausdehnung wie eine gezackte Ellipse mit dem gleichen Breiten/Längenverhältnis.
Unter Konvexität versteht man die Oberflächenrauheit eines Partikels. Sie wird berechnet, indem man den Umfang der konvexen Hülle des jeweiligen Partikels durch den tatsächlichen Umfang teilt. Die konvexe Hülle kann am besten dargestellt werden, indem man ein imaginäres elastisches Band um den Partikel legt. Eine glatte Oberfläche, unabhängig von der Form, hat eine Konvexität von Eins, während ein stark gezacktes oder unregelmäßiges Objekt eine Konvexität näher an Null hat.
Die Zirkularität ist ein Maß für das Verhältnis des tatsächlichen Umfangs eines Partikels zu einem Kreis mit gleicher Fläche. Ein perfekter Kreis hat eine Zirkularität von Eins, während ein sehr stark gezacktes oder unregelmäßiges Gebilde eine Zirkularität nahe Null aufweist. Intuitiv ist somit die Zirkularität ein Maß für die Abweichung von einem perfekten Kreis. Dieser Formparameter ist insbesondere dort sinnvoll, wo als Endprodukte perfekte runde Partikel gewünscht sind.
Ein weiterer Parameter, der regelmäßig in der Partikelcharakterisierung genutzt wird, ist der kreisäquivalente Durchmesser. Er wird berechnet, indem die zweidimensionale Fläche eines Partikels gemessen wird und aus dieser auf den einem flächengleichen Kreis entsprechende Durchmesser zurückgerechnet wird. Es ist einer von vielen äquivalenten Werten, um die Partikelgröße zu definieren und kann aus Bildanalysedaten sehr einfach ermittelt werden. Die Berechnung des kreisäquivalenten Durchmessers ist abhängig von der Art, wie die zweidimensionale Aufnahme gemacht wurde und kann somit nicht direkt mit alternativen Partikelgrößenbestimmungsmethoden verglichen werden, insbesondere dann nicht, wenn die Partikel nicht sphärisch sind.
Praktisches Beispiel
Im Folgenden wird ein Beispiel für die Empfindlichkeit eines pharmazeutischen Prozesses bezüglich der Partikelform aufgezeigt. Eine von vier Chargen eines pharmazeutischen Hilfsstoffes führte immer zu Problemen während der Tablettierung in der pharmazeutischen Produktion. Dies wurde mit der Zeit sehr kostspielig, da die Tablettierung einer der letzten Schritte im pharmazeutischen Herstellprozess darstellt und das Produkt bereits alle teuren Inhaltstoffe enthält. Der Tablettenhersteller suchte nach einer Methode, um die Fehlcharge deutlich früher identifizieren zu können, möglichst noch im Zustand des Rohmaterials. Mit traditionellen mikroskopischen Untersuchungen und der Größenbestimmung konnten keine Unterschiede zwischen den vier verwendeten Chargen festgestellt werden. Dann wurde die automatische Bildanalyse eingesetzt, um die Konvexität des Materials der vier Chargen zu bestimmen. Die Konvexität lag grundsätzlich im Durchschnittswert deutlich unter den anderen drei Chargen (Bild 4).
Halle 9, Stand 304
dei 430
Morphologi G2 im Detail
Das neue Partikel-Bildanalysesystem Morphologi G2 erlaubt die wiederholbare und routinemäßige Bestimmung von Partikelgröße, Partikelform und Partikelanzahl. Es basiert auf digitaler Bildanalyse und automatisierter Mikroskopie. Unter Benutzung der neuesten Nikon-CFI-60-Optik und einer hoch auflösenden digitalen FireWire-Kamera mit hoher Pixeldichte, bietet das Morphologi G2 höchste Qualität und unverzerrte Bilder. Diese ermöglicht hochwertige mikroskopische Bilder und Histogramme mit hoher statistischer Aussagekraft. Dadurch erhält der Anwender beides, qualitative und quantitative Information. Das Gerät zeichnet sich durch folgende Vorteile aus:
- Partikelgrößenbestimmung in einem Messbereich von 0,5 bis 1000 µm
- Hoch sensitive Formbestimmung mit zahlreichen Parametern wie Breite, Länge, Zirkularität, Aspect Ratio (Längen-Breiten-Verhältnis), Konvexität, Ausdehnung
- Speicherung aller Bilder
- Partikelbetrachter erlaubt die Sortierung und Auswahl von Partikelbildern
- Alle Software- und Hardware-Einstellungen (Fokus, Vergrößerung, Lichtintensität) werden über Standard Operating Procedures (SOPs) gesteuert
- Verfügbare Softwaremerkmale: Ergebnisdatenbank, Report Designer, Zugangskontrolle, 21 CFR part 11 konform
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