Vom Design bis zur Zulassung

Autor Dr. Andreas Stolle, Leiter Business Line Pharma, Saltigo

Mit seiner idealen Kombination von Pilot- und Großanlagen kann Saltigo fast jede Verbindung in der gewünschten Menge bereitstellen – vom Kilogramm- bis zum Multi-Tonnenmaßstab. Selbst hohem Zeit- und Kostendruck ist Saltigo gewachsen, weil die Dienstleistungen weitgehend von einem einzigen, integrierten Standort aus angeboten werden. Prozessentwicklung und Scale-up sind damit zentralisiert, was die Projektkomplexität reduziert und Transportkosten für Zwischenprodukte minimiert. Viele Technologien sind redundant in mehreren Vielzweckbetrieben verfügbar, was die Versorgungssicherheit weiter erhöht.

Um weiterhin neue Erkenntnisse aus Chemie und Verfahrenstechnik effizient in die industrielle Produktion einbringen zu können, unterhält Saltigo weltweit externe Forschungskooperationen mit Partnern aus Hochschulen, Instituten und der Industrie.

Chemische Reaktionen sicher und umweltverträglich zu führen, auch mit Gefahrstoffen wie Phosgen, Cyaniden oder Wasserstoff unter bis zu 300 bar Druck und bei bis zu +300 °C, gehört zu den Kernkompetenzen von Saltigo. Neben langjähriger Erfahrung mit klassischen Reaktionen, z. B. Halogenierungen, Nitrierungen, Reduktionen und Oxidationen sowie Friedel-Crafts-Reaktionen, besitzt Saltigo umfassendes Praxiswissen auf vielen Spezialgebieten. Das gilt z. B. für metallorganische Synthesen bei tiefen Temperaturen bis zu -110 °C, in der Fluorchemie sowie der homogenen und heterogenen Katalyse.

Die Business Line Pharma von Saltigo verfügt außerdem über ein Spektrum von Technologien, um enantiomerenreine Wirkstoffe herzustellen. Diese spielen in der Pharmaindustrie eine immer wichtigere Rolle und sind essenzielle Bestandteile der Mehrzahl aller neuen Medikamente. Asymmetrische, katalytische Reduktionen mit patentierten Liganden, enzymatische Umwandlungen sowie Trennungen nach dem Simulated-Moving-Bed-(SMB)-Verfahren sind einige Beispiele für Methoden, die Saltigo nutzt, um chirale Bausteine und Wirkstoffe bereitzustellen.

Fluorchemie ist ein weiteres Beispiel aus dem reichhaltigen Kompetenzspektrum. In biologisch aktiven Substanzen eingebaut, führt Fluor unter anderem zu erhöhter metabolischer Stabilität oder ausgeprägt lipophilem Charakter. Daher werden fluorhaltige Bausteine zunehmend als Schlüsselkomponenten beim Design und der Entwicklung hochwirksamer Pharmawirkstoffe genutzt. Saltigo bietet ein breites Sortiment an fluorhaltigen Bausteinen sowie deren Exklusivsynthese in beliebigem Maßstab. Das Methodenspektrum umfasst dabei selektive Fluorierungen, darunter Reaktionen in wasserfreiem Fluorwasserstoff, Halex-Reaktionen unter Hochdruck oder Umsetzungen mit Perfluorbutansulfonylfluorid (PBSF).

Jungen, aufstrebenden Pharmaunternehmen bietet Saltigo außerdem strategische Unterstützung in der Wirkstoffentwicklung, bei der Festlegung eines angemessenen CGMP-Status oder der für unterschiedliche Phasen der klinischen Prüfung benötigten Wirkstoffmengen.

Innovative Auftragssynthese bedeutet mehr als die zuverlässige und termingerechte Bereitstellung von Substanzen. Immer wichtiger wird es, die anfallenden Abfallmengen und den Energiebedarf zu minimieren, also ökonomisch und ökologisch gleichermaßen attraktive Reaktionswege zu beschreiten. Die kompetente Auswahl der Synthesewege sowie Verfahrensentwicklung und -optimierung sind daher wichtige Erfolgsfaktoren – ein umfassendes Portfolio an Technologien und Apparaten sowie die Erfüllung von Qualitäts- und SHE (Safety, Health, Environment)-Anforderungen wesentliche Voraussetzungen.

Anspruchsvolle chemische Reaktionen dienen mehreren wichtigen Zielen: Produkte in hoher Ausbeute und Reinheit herzustellen, Abfälle zu vermeiden und Produktionskosten zu senken. Die Handhabung von Gefahrstoffen oder die sichere Führung stark exothermer Prozesse erfordern viel Erfahrung und häufig spezielle Ausrüstung, doch sind sie im Hinblick auf Kosten, Zeitbedarf und Abfallbilanz anderen Alternativen oft überlegen.

Nahezu abfallfrei verläuft zum Beispiel die lösemittelfreie Synthese aromatischer Carbonsäurechloride, die bei Saltigo für eine Pharmavorstufe eingesetzt wird. Die Gesamt-Produktausbeute einer Kampagne ist dabei nahezu quantitativ, am Ende bleiben je 100 t Produkt weniger als 500 kg (0,5 %) feste bzw. flüssige Abfälle zurück.

Das Verfahren zeichnet sich durch ein preiswertes Reagenz, einfache Reaktionsführung, geringe Abfallmengen, partiell als Rohstoff nutzbare Abgase und minimalen Energieaufwand aus.

Ein weiteres Beispiel für eine ökonomisch und ökologisch optimierte Reaktion ist die Oxidation eines komplexen Alkohols mittels modifizierter Swern-Reaktion, ebenfalls für einen Pharmawirkstoff. Statt der klassischen Variante mit Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid, die ein komplexes Abgasgemisch ergibt, wurde ein alternatives Reagenzsystem gewählt, das ausschließlich Dimethylsulfid als Abgas liefert. Die geschlossene Fahrweise und ein redundantes Abgas-Entsorgungskonzept stellen sicher, dass selbst in unmittelbarer Nähe der Anlage keine Geruchsbelästigung entsteht, weder für Mitarbeiter noch für Anwohner.

Angesichts der aktuell allgegenwärtigen Forderung nach Kosteneffizienz, reduzierter Budgets und sinkender Bestandsmengen generieren nachhaltige Verfahrensverbesserungen einen Mehrwert für die Kunden. Sie helfen, Produktionskosten zu senken, ohne die Versorgungssicherheit zu beeinträchtigen.

Programme zur Kostenoptimierung erstrecken sich heute über den gesamten Lebenszyklus eines Projektes und sind nicht mehr nur auf Chemie und Technik beschränkt. Ein Projekt wird ganzheitlich unter dem Aspekt Supply Management betrachtet. Innovative chemische und technische Lösungen, gepaart mit optimalem Zugang zu preisgünstigen Rohstoffen und optimaler Planung der Produktionskette, ermöglichen signifikante Kostenreduktionen.

So konnten in einem Projekt, dessen Schlüsselreaktion eine Boranreduktion ist, u. a. durch Ausbeuteverbesserung, einfachere Aufarbeitung und Optimieren bzw. Rezyklieren der Abfallströme die Kosten deutlich gesenkt werden, was in einem Preisvergleich des Materials für die klinische Prüfung und aus der späteren Großproduktion zum Ausdruck kommt.

Online-Info www.pharmaproduktion.com/0110455