Online-Partikelanalyse als PAT-Werkzeug

Alon Vaisman, Renate Hessemann

Bereits in der Entwicklungsphase die kritischen Parameter von Produkt, Wirk- und Hilfsstoffen, aber auch kritische Verarbeitungsschritte systematisch zu erkennen, diese zu kontrollieren und deren Kontrolle und Steuerung in den Prozess zu implementieren und dabei noch vorausschauende Prozessszenarien zu schaffen – dies sind die Aufgaben der Pharmaindustrie zur Effizienzsteigerung im Rahmen von QbD und PAT. Während QbD (Quality by Design) hauptsächlich in der Entwicklung umgesetzt werden soll, liefert PAT (Process Analytical Technology) das Instrumentatrium für die Produktion.

In kaum einer Branche nimmt die Qualitätskontrolle einen so breiten Raum ein und ist die Analytik so zeitintensiv und teuer wie in der Pharmaindustrie. Bedingt durch die strenge Qualitätskontrolle der Endprodukte haben die endgültig freigegebenen Pharmazeutika einen sehr hohen Standard. Erfüllen die Produkte vorgegebene Spezifikationen nicht, wird die Charge entweder neu bearbeitet oder verworfen. Die Spezifikationsausreißer werden selten näher beleuchtet und liefern dadurch kaum Auskünfte über die Fehlerursache. Gegenüber anderen produzierenden Industriezweigen wie der Automobilindustrie ist die interne Produktionseffizienz deutlich niedriger. Aufgrund eines geringen Verständnisses des gesamten Prozessablaufs kommt es zu signifikanten Chargenrückläufen. Finanzielle Vorteile der Echtzeitüberwachung in den optimierungsbereiten Betrieben sorgen derzeit für mehr Beachtung und die Umsetzung der PAT hat an Dynamik gewonnen.

Mehr als zwei Drittel aller Arzneimittel werden oral als feste Arzneiformen wie Tabletten oder Kapseln konsumiert. Der Großteil aller Bestandteile, ob Wirkstoffe oder Hilfsstoffe, ist pulverförmiger Natur. Die Eigenschaften der Partikel wie Größe und Form sind deswegen ein wichtiges Kriterium bei der Herstellung und für die Qualität dieser Darreichungsform. Größere Partikel verbessern die Fließeigenschaften der Materialien während des Granulierprozesses, während kleinere Partikel der Wirkstoffe in Tabletten oder Kapseln die Freisetzung und Absorption verbessern. Dies zeigt, dass die Einhaltung eines definierten Spezifikationsbereiches von großer Bedeutung ist.

Mit der kontinuierlichen Online-Partikelgrößenbestimmung besteht die Möglichkeit, Pulverisierungsprozesse nach Kriterien der PAT-Initiative zu untersuchen und zu beurteilen. Dies gilt für Verarbeitungsschritte wie Vermahlung, Sprühtrocknung Klassifizierung und Granulierung.

Ein pharmazeutisches Unternehmen hatte Probleme bei der Optimierung von Mahlsystemen, die bei Pilotstudien für Arzneistoffe mit den unterschiedlichsten Partikelspezifikationen eingesetzt werden sollten. Das Mikronisierungssystem war mit einem Grade Filter ausgestattet, um zu verhindern, dass Arzneistoff in die Umgebungsluft gelangt. In der Regel wurden Chargen in einer Größe von 500 g produziert. Durch Übermahlung fielen große Ausschussmengen von superfeinem Material an, die letztlich im Filter hängen blieben. Der Ertrag war somit sehr gering, der Filter hingegen schnell verstopft und musste häufig gewechselt werden.

Welchen Einfluss die unterschiedlichen Prozessparameter wie Luftdurchfluss, Luftdruck, Produktzufuhrrate und Mahlgeschwindigkeit auf die Partikelgrößenverteilung haben, war jedoch kaum bekannt. Dies galt es nun schrittweise zu untersuchen. Bei jedem Prozessschritt sollte dazu eine Probe gezogen und diese im Labor an einem Partikelanalysegerät untersucht werden – eine mühsame Prozessvalidierung mit langen Zwischenräumen bei denen die Mühle gestoppt und wieder gestartet werden musste. Diese typische off-line-Validierung hätte etwa eine Woche gedauert.

Einerseits wollte man nun diesen Zeitraum abkürzen, andererseits auch die Möglichkeiten der online-Partikelanalyse prüfen. Man entschied sich, dies in Kombination zu tun. Ein Partikelanalysegerät in der inline-Konfiguration wurde am Ausgang der Mühle installiert und benutzt, um die Partikelgröße des Produkts, das die Mühle verlässt, zu beobachten. Sofort konnte anstatt der diskontinuierlichen Messung kleiner Proben von 3 bis 5 g mit der offline-Technik die gesamte Charge charakterisiert werden. Der Operator konnte die Mühle in Echtzeit anpassen, um die Partikelgröße zu steuern ohne den Mahlvorgang zu unterbrechen. Durch den Einsatz des online-Partikelanalysegerätes wurde, obwohl deutlich mehr Parameter ermittelt und eine deutlich verbesserte Studie in weniger als vier Stunden zur Verfügung gestellt werden konnte, eine Ersparnis von über vier Arbeitstagen erzielt.

Außer der Zeitersparnis konnten nun auch die lange ersehnte automatische Mühlensteuerung vorgenommen werden. Daraus resultierten weitere Verbesserungen:

• Die Chargengröße konnte erhöht werden.

• Warngrenzen der Pulverbeladung werden benutzt, um die Blockade der Mühle zu verhindern, und somit die Verlässlichkeit des Prozesses zu erhöhen.

• Hot Spots, z. B. kleinere Mengen gröberen Materials, können in Echtzeit entdeckt werden.

• Durch die strenge Kontrolle der Mühle konnte die Abfallmenge des ultrafeinen Materials drastisch reduziert werden – Erträge von 98 bis 99 % werden nun erzielt.

Auch bei der Sprühtrocknung ist die Partikelgröße ein kritischer Parameter. Bild 1 zeigt ein Inline-Laserbeugungssystem am Auslass eines Trockners im Labormaßstab. Das Gerät misst den gesamten Produktstrom und liefert Daten mit hoher statistischer Signifikanz. Die Installation so nahe wie möglich am Ausgang minimiert die Verzögerungszeit bis zur Nachjustierung des Sprühtrockners durch direkte Rückkopplung zur Steuerung des Systems. Diese erlaubt die Änderung des Drucks im Sprühturm oder die Anpassung der Zufuhrrate und hält die Partikelgröße am definierten Punkt. Eine höhere Zufuhrrate bedingt größere Partikel, höherer Druck hat den gegenteiligen Effekt. Bild 2 zeigt die Messergebnisse des Inline-Systems.

Daten im grünen Oval zeigen den Anfang einer stabilen Phase nach der die Partikelgröße konstant bleibt. Ebenso ist der Änderung zu gröberem Material sichtbar. Nach erfolgter Nachjustierung läuft der Prozess wieder stabil, ein Zeichen für die wirksame Steuerung.

Bild 3 zeigt Daten einer Messung mit einem Laserbeugungsgerät in einem Nass-Prozess. In diesem Fall wird eine Mg(OH)2-Suspension beobachtet, die durch Nassmahlung hergestellt wird. Eine Probe von 2 ml wird der Prozesslinie entnommen, automatisch verdünnt und für die Messung vorbereitet. (Bild 4). Probennahme, Verdünnung und Messung sind mittels Scada-Interface gesteuert. Das System generiert alle paar Minuten eine Messung und liefert die Grundlage für effizientes Monitoring und die Steuerung der Mühle.

Online-Info www.cav.de/0709473