Um eine gleichmäßige Verteilung von Wirkstoffen in einer Tablette zu gewährleisten, muss das eingesetzte Granulat eine konsistente Form und eine gleichmäßige Größenverteilung besitzen. Bisher verließen sich die Ingenieure auf Erfahrungswerte und die Qualitätskontrolle des Endproduktes. Mit dem FBRM-C35-in-situ-Partikelanalysenmessgerät lassen sich diese Parameter in Echtzeit ohne Probenahme während des Schnellgranulierprozesses bestimmen.
Jochen Schöll, Benjamin Smith
Ein Schwerpunkt bei Auslegung und Scale-up von Schnellgranulierprozessen ist eine konsistente Form und Größenverteilung des Produktgranulats. Diese Produkteigenschaften sind unter anderem wichtig für ausgewogene Fließeigenschaften des Granulats sowie zur Vermeidung einer etwaigen inhomogenen Wirkstoffverteilung und anderen Qualitätsschwankungen der Tablette. Dennoch können veränderte Ausgangsmaterialien, neue Prozessgeometrien oder schlicht die Prozessdynamik Segregationseffekte verursachen und damit unerwünschte Prozessschwankungen zur Folge haben, die sich auch auf qualitätsrelevante Produkteigenschaften auswirken können. Da zuverlässige Auslegungs- und Scale-up-Kriterien für Schnellgranulierprozesse fehlen, mussten sich Wissenschaftler und Ingenieure bisher auf Erfahrungswerte und die Qualitätskontrolle des Endproduktes verlassen.
Die FBRM-C35-in-situ-Partikelanalytik von Mettler Toledo erlaubt dem Anwender nun nicht nur, einzelne Prozessschritte der Schnellgranulierung direkt und ohne Probenahme in Echtzeit zu verfolgen, sondern sie kann darüber hinaus auch zur Prozessentwicklung und -steuerung im Sinne eines definierten Endpunktes verwendet werden. Das C35 stützt sich dabei auf die bewährte, sondengestützte FBRM-Technologie, deren Messprinzip in Bild 1a dargestellt ist. Ein Laserstrahl wird durch eine Messsonde in dem zu vermessenden Medium fokussiert. Eine rotierende Optik lässt den Laserstrahl mit 150 Umdrehungen pro Sekunde kreisen. Überstreicht der Laserstrahl ein Partikel vor dem Messfenster (Bild 1b), wird der reflektierte Lichtimpuls vom Detektor erfasst und die Dauer jedes einzelnen Signals ausgewertet. Die hohe Rotationsgeschwindigkeit des Lasers ermöglicht die Messung von vielen Tausend Partikeln in wenigen Sekunden. So ist die statistische Sicherheit der Datenaufnahme gegeben. Auch Systeme mit sehr hoher Partikelkonzentration können mit der FBRM-Technologie zuverlässig vermessen werden. Die kontinuierliche Messung der Größenverteilung detektiert sehr sensitiv jede Veränderung der Dimension und Anzahl der Partikel. Bild 1c zeigt die spezifische Neuheit der C35-Sonde, eine mechanische Abreinigungsvorrichtung, die auch bei stark adhäsiven Prozessbedingungen Anbackungen auf dem Messfenster kontinuierlich entfernt und somit eine zuverlässige In-Prozess-Analytik ermöglicht.
Beispiel Acetaminophen
Im Folgenden soll am Beispiel des Schnellgranulierprozesses einer Acetaminophen-Formulierung gezeigt werden, wie ein robustes Scale-up sowie eine gezielte Endpunktkontrolle mithilfe einer zuverlässigen In-situ-Partikelanalytik möglich ist. Die Zusammensetzung der Formulierung orientierte sich an handelsüblichen Produkten und bestand zu 70 % aus dem Wirkstoff Acetaminophen. Der Anteil der Hilfsstoffe setzte sich aus 14 % Laktose-Monohydrat, 12 % Maisstärke und 4 % PVP zusammen.
Bei der Auslegung eines Schnellgranulierprozesses gilt es, neben der Zusammensetzung der Formulierung auch eine ganze Reihe von Prozessparametern zu optimieren. Parameter wie die Rotationsgeschwindigkeit des Hauptrotors und des Zerhackers, die Zugaberate des Bindemittels sowie die Dauer der Nachmischzeit müssen so aufeinander abgestimmt werden, dass das Endprodukt hinsichtlich unterschiedlicher Eigenschaften wie Homogenität, Feuchtegehalt, Granulatstruktur und -dichte optimiert wird. Im Acetaminophen-Beispiel wurden Formulierung und Prozessparameter in einem ersten Schritt mittels fünf Chargen im 6-l-Labormaßstab mithilfe der in situ gewonnenen FBRM-C35-Prozessdaten diesbezüglich optimiert. In einem zweiten Schritt galt es nun, den im Labor optimierten Prozess auf eine 75-l-Pilotanlage zu übertragen. Der Scale-up-Erfolg sollte dabei wiederum direkt mit der C35-Sonde überwacht werden. Bild 2 zeigt den Scale-up-Schritt sowie die Prozessgeometrien im Labor- und Pilotmaßstab schematisch. In beiden Fällen wurde die FBRM-C35-Sonde über den Deckel in den Verfahrensraum eingebracht.
Im Folgenden wird die erste Charge im Pilotmaßstab mit weiteren Chargen verglichen, bei denen diejenigen Prozessparameter verändert wurden, die sich im Rahmen einer statistischen Versuchsplanung (Design of Experiment – DoE) als relevant für das Verfahrensergebnis erwiesen. Die Tabelle zeigt die Prozessparameter der einzelnen Chargen.
Auswertung
Zunächst fällt auf, dass der Feuchtegehalt von 20 % nach Charge 6 deutlich reduziert wurde. Der ursprünglich eingestellte Feuchtegehalt von 20 % der Charge 6 wurde in den vorangegangenen Laborversuchen optimiert. Durch das deutlich veränderte Verhältnis von Wandfläche zu Bulk-Volumen im Pilotmaßstab zeigte die Prozessanalytik jedoch bereits im Verlauf der Charge 6, dass damit das Produkt deutlich übergranuliert wurde. Dies ist sowohl im Trendverlauf des Mean-Wertes (Bild 3a) als auch im Vergleich der Endpunktsverteilungen in Bild 3b sowie der Mean-Endpunkte in der Tabelle gut ersichtlich.
Die Prozessparameter der übrigen Chargen 7 bis 10 wurden mittels der FBRM-C35-Sonde auf einen Mean-Endpunkt von 320 µm geregelt. Dabei wurde der Feuchtegehalt als Regelparameter verwendet. Die Qualität der Prozesssteuerung ist in Bild 3b ersichtlich, wo die Endpunktverteilungen der Chargen 7 bis 10 sehr gut miteinander übereinstimmen.
Fazit
Dank moderner In-situ-Partikelanalytik können auch stark adhäsive Schnellgranulierprozesse zuverlässig in Echtzeit charakterisiert werden. Dies erlaubt dem Anwender in der Entwicklung zunächst ein grundlegendes Prozessverständnis ohne jegliche Probenahme und Offline-Analyse. Darüber hinaus kann der Einfluss einzelner Prozessparameter auf den Verfahrensverlauf und die Produktqualität zuverlässig quantifiziert werden. Damit kann der Prozess bei einer minimalen Anzahl von Versuchen optimiert und anschließend der Scale-up-Erfolg in Pilot und Produktion direkt überwacht werden.
In der Produktion kann der Prozess auf einen bestimmten Endpunkt hin geregelt werden, womit die Variabilität zwischen den einzelnen Chargen minimiert wird. Dadurch wird eine deutlich verbesserte Prozesskontrolle von Schnellgranulierprozessen ermöglicht, die zu verbesserten und konsistenteren Produkteigenschaften hinsichtlich Fließfähigkeit, Tablettierbarkeit und konstanten Freisetzungscharakteristiken führen.
1. Dieser Artikel beruht auf Auszügen der Präsentation „Optimization and scale-up of High Shear Wet Granulation Processes using Lasentec FBRM and PVM in-situ particle characterization“ (W4285) an der AAPS-Konferenz vom 19. November 2008. Dank geht an die Autoren dieser Präsentation: Zane A. Arp – GlaxoSmithKline, Eric Dycus, Des O’Grady und Benjamin Smith – Mettler Toledo.
Online-Info www.cav.de/0909425
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