Unternehmen der pharmazeutischen Industrie und Lohnabfüllung sind gemäß GMP-Annex 1 dazu verpflichtet, befüllte Vials vor der Bördelung einer Stopfensitzkontrolle zu unterziehen. Ziel ist es, mikrobiologischen Verunreinigungen vorzubeugen, um die Produktqualität zu gewährleisten. Viele Unternehmen ergänzen diesen vorgeschriebenen Prüfprozess mit zusätzlichen Inline-Kontrollen, um bei Bedarf frühzeitig in den Verschließvorgang einzugreifen. Diese Vorsicht ist durchaus sinnvoll: Ist das teure Medikament abgefüllt und wird ein befülltes Vial erst am Ende des Herstellungsprozesses als fehlerhaft erkannt, lässt es sich nur noch aussortieren – mit entsprechenden finanziellen Einbußen und Ressourcenverbrauch. Zudem können Abfüller und Hersteller zu diesem Zeitpunkt ohne Inspektionssysteme nicht mehr nachvollziehen, welcher Verarbeitungsschritt den Fehler verursacht hat.
Inline-Inspektionsprozesse kontrollieren Leerglas, Stopfensitz, Bördelqualität, Kappenrundheit und Druck und überwachen laufend die Qualität des Abfüllprozesses und der Packmittel. Zudem stellen sie Abweichungen von definierten Standards fest und legen die Datengrundlage für eine anschließende Prozessoptimierung. Das Herzstück bilden besondere Aufbauten aus Kameras oder optischen Sensoren, zusammen mit einer passgenauen Beleuchtung. Ein Beispiel ist Versynta Microbatch, eine flexible Plattform für die Abfüllung von Kleinstchargen von Syntegon. Die Komplettlösung inspiziert den vollständigen Abfüllprozess mittels Kameras und koordiniert die Packmittelversorgung und -verarbeitung. Fehlerhafte Behältnisse werden bereits im laufenden Prozess aussortiert. Gemeinsam mit der etwas größeren Versynta FFP (Flexible Filling Platform), eine individuell konfigurierbare Abfüllmaschine mit einer Ausbringung von bis zu 3600 Behältnissen pro Stunde und weiteren Vial-Füllsystemen lassen sich die nachfolgend beschriebenen Prozesse realisieren.
Vollautomatisierte Produktionszelle Versynta MicrobatchBild: Syntegon
Produktionszelle: Prämierte Technologie
Die vollautomatisierte, hochflexible Produktionszelle Versynta Microbatch ist für das Füllen und Verschließen unterschiedlichster Behältnisse mit pharmazeutischen Flüssigkeiten ausgelegt und ermöglicht einen kompletten Batch-to-Batch-Chargenwechsel von unter zwei Stunden. Spritzen, Karpulen und Vials aus Glas oder Kunststoff lassen sich nahezu ohne Produktverlust befüllen. Der handschuhlose Isolator mit integrierter Luftaufbereitung reduziert das Kontaminationsrisiko deutlich, da manuelle Eingriffe durch das Bedienpersonal entfallen. Die vollautomatisierte Abfüllung und 100-%ige In-Prozess-Kontrolle sorgen für kontinuierlich hohe Qualität. So ist eine innovative, GMP-konforme Anlage entstanden, die neue Maßstäbe in der Abfüllung von Kleinstchargen mit einer Ausbringung von 120 bis 500 Behältnissen pro Stunde setzt.
Versynta Microbatch wurde im Jahr 2022 mit dem Deutsche Verpackungspreis ausgezeichnet. Bereits im Oktober 2021 übergab die Parental Drug Association (PDA) den PDA Drug Delivery Innovation Award in der Kategorie „Partnership Innovation“ an Syntegon und den Entwicklungspartner Vetter, einem global agierenden Pharmadienstleister im Bereich injizierbarer Wirkstoffe.
Leerglaskontrolle als erster Schritt
Bei der Leerglaskontrolle überprüfen Kameras die Unversehrtheit der Behältnisse vor der Abfüllung. Sie kontrollieren Mündung, Boden und Seitenwände der Vials auf Kontamination durch Fremdkörper wie etwa Glassplitter oder Verunreinigungen. Zudem inspizieren sie die Integrität des Glases. Dieses darf keinerlei Abplatzungen oder kosmetische Defekte wie Kratzer oder Risse aufweisen. Fehlerhafte Vials werden als schlecht markiert und ausgeschleust. Gerade bei der Verarbeitung lyophilisierter Arzneimittel spielt dieser Inspektionsschritt vor der Abfüllung eine wichtige Rolle: Nach der Gefriertrocknung lassen sich Fremdkörper wie Splitter oder Verunreinigungen des Produkts wesentlich schwerer identifizieren.
Inspektion verschlossener Vials
Einwandfreie Vials werden im nächsten Schritt befüllt und mit einem Stopfen versehen. Visuelle Inspektionssysteme prüfen anschließend, ob die Stopfen vorhanden und korrekt platziert sind. Beispielsweise kontrollieren sie, ob die Stopfen schräg innerhalb des Vials sitzen oder ganz fehlen.
Anschließend führen Kameras eine gründliche Inspektion des Bördelvorgangs durch. Zu diesem Zweck nehmen sie Bilder von den Behältnissen auf, um insbesondere kosmetische Defekte oder Bördelfehler sowie fehlende oder unverbördelte Kappen zu erkennen. Bereits vor der Aufbringung auf das Vial lassen sich fehlerhafte Kappen dank Integritätsprüfung aussortieren. Insbesondere bei hochpreisigen Medikamenten sollte eine spätere Ausschleusung, etwa wegen einer Deformation oder falschen Farbe, verhindert werden. Auch bei der Verifizierung eines auf Behältnis, Kappe oder Etikett aufgebrachten Drucks lassen sich visuelle Inspektionssysteme einsetzen. Bei Bedarf führen sie eine Anwesenheits- und Qualitätsprüfung der Kodierungsnummer des Drucks durch. Diese lässt Rückschlüsse auf das verarbeitete Medikament, das herstellende Unternehmen und die Chargennummer zu und dient der besseren Rückverfolgbarkeit.
Daten als Schlüssel zu mehr Qualität
Doch die Inline-Inspektion leistet noch viel mehr: Treten Unstimmigkeiten im Prozess auf, ermöglicht sie eine da datengestützte, Fehlerbehebung. Identifiziert das System einen Prozessfehler, dokumentiert es das entsprechende Zeitfenster, die Chargennummer und die Produktionsparameter. Bediener können anhand dieser im HMI gespeicherten Inspektionsdaten einfach ermitteln, an welcher Stelle im Fill-Finish-Prozess der Fehler auftrat – und nachvollziehen, ob es sich um einen einzelnen Vorfall oder eine Verkettung von Unregelmäßigkeiten handelt. So lassen sich Fehler zeitnah beheben. Das sorgt nicht nur für geringere Stillstandzeiten und weniger Produktverlust, sondern trägt auch dazu bei, die Gesamtanlageneffektivität (OEE) und Rentabilität der Produktion zu steigern.
Darüber hinaus unterstützt die datenbasierte Inline-Inspektion eine konsistente Dokumentation, die pharmazeutische Unternehmen vor allem bei GMP-relevanten Eingriffen vorweisen müssen. Ist etwa ein Handschuheingriff in den sterilen Prozess erforderlich, können Bediener diesen mithilfe digitaler Bilder dokumentieren. Im Falle von Rechtsansprüchen kann diese Dokumentation Unternehmen davor bewahren, betroffene Chargen komplett verwerfen zu müssen. Die Datengrundlage ermöglicht die Erstellung digitaler Protokolle, die den lückenlosen Audit-Trail der Herstellung dokumentieren. Dieser Nachweis ist unbedingte Voraussetzung für eine Validierung der Abfülllinie und für die Marktzulassung des darauf abgefüllten Arzneimittels.
Abschließende Kontrolle
Syntegon bietet auch die End-of-Line-Inspektion an: Mit hochpräzisen Technologien lassen sich kosmetische und attributive Defekte sowie sichtbare Partikel in Flüssigkeiten, Lyophilisaten oder Pulvern in Spritzen, Vials, Karpulen oder Ampullen identifizieren. Zum Portfolio gehören sowohl visuelle Inspektionstechnologien für vollautomatische Abläufe als auch halbautomatische und manuelle Lösungen. Mit einer Kombination aus Inline- und End-of-Line-Inspektionslösungen nähern sich pharmazeutische Herstelle so einer Nullfehlerproduktion an.
Syntegon Technology GmbH, Crailsheim
Autor: Daniel Sturm
Global Product Manager Inline-Inspection,
Syntegon Technology
