Vor dem Gefriertrocknungsprozess müssen nicht nur die Fläschchen, sondern auch die Trays und Rahmen, auf bzw. in denen sie stehen, gewaschen und sterilisiert werden. Der Aufwand steigt mit dem gewünschten Sterilisationsniveau. Vorsterilisierte und genestete Primärverpackungen bieten hier eine Alternative. In einem Praxistest hat GEA untersucht, wie sich der Einsatz solcher Systeme auf die Prozesseffizienz auswirkt.
Heute werden in der Pharmaindustrie immer kleinere Chargen produziert, was den Bedarf an flexiblen Befüllungskonzepten mit wechselnden Wirkstoff/Packmittel-Konfigurationen weckt. Gleichzeitig kommen immer mehr hochwirksame Präparate auf den Markt, deren empfindliche Wirkstoffe, meist Biomoleküle, nur durch Lyophilisierung haltbar gemacht werden können. Insofern sind Pharmazeuten gefordert, auch den Gefriertrocknungsprozess zu optimieren.
Schott hat ein System abfüllfertiger primärer Pharmaverpackungen entwickelt, die in einer Nest-und-Tub-Konfiguration gehandhabt werden. Das Adaptiq-System kann aufgrund von standardisierten Abmessungen mit bestehenden Nestfüllanlagen, wie sie in der Spritzenabfüllung zum Einsatz kommen, verwendet werden. Die wesentliche Idee ist allerdings, dass die Fläschchen während des gesamten Füll- und Verarbeitungsprozesses im Nest verbleiben, sodass sie nicht umfallen können und es ebenfalls nicht zu Glas-zu-Glas-Kontakt kommt. Auch während der Lyophilisierung sollen sie nestweise gehandhabt werden. GEA hat das System getestet, um dessen Verhalten im und Eignung für den Gefriertrocknungsprozess zu prüfen. Dies erfolgte sowohl in einer Pilotanlage als auch in einer regulären Produktionsumgebung. Das Erkenntnisinteresse bezog sich in erster Linie auf
- den Vergleich der vorbereitenden Prozessschritte,
- die Handhabung des genesteten Systems beim Be- und Entladen,
- den Kapazitätsvergleich mit und ohne Nest,
- den Vergleich des Trocknungszyklus mit und ohne Nest.
- Normalerweise muss der Pharmazeut beim Gefriertrocknungsverfahren die Fläschchen und auch die Trays und Rahmen zunächst waschen und sterilisieren. Nach dem Prozess muss das Waschen und Sterilisieren der Trays und Rahmen wiederholt werden. Diese Prozessschritte entfallen bei genesteten Ready-to-use Vials. Die Vials werden in einer versiegelten Nest-und-Tub-Konfiguration geliefert. Zu diesem Zeitpunkt sind sie bereits depyrogenisiert, gewaschen und mit Ethylen Oxide Gas (ETO) sterilisiert. Diese Konfiguration wird dann in den Containment-Bereich gebracht. Dies kann ein offenes RABS (Restricted Access Barrier System) oder ein Sterilisationsbereich sein, mit beidem zeigte sich das System kompatibel. Im Containment-Bereich wird die Verpackung manuell oder automatisch geöffnet und das Nest herausgenommen.
Vorbereitende Prozessschritte
Das Nest selbst besteht aus einer hochsteifen Wabenstruktur. Jedes Fläschchen wird am Hals durch den Druck von drei Haken in Position gehalten, ist aber dabei beweglich. Dadurch und weil der Boden der Fläschchen frei zugänglich ist, lassen sie sich für einzelne Prozessschritte von unten herausdrücken (sogenanntes De-Nesting). Mehrere Nestgrößen stehen zur Verfügung, von 2/4R (100 Vials pro Nest) bis zu 20/25/30R (25 Vials pro Nest). Für den Test wurden 2/4R-Nester verwendet.
Handhabung beim Be- und Entladen
Die Einzelnester können miteinander verbunden werden und besitzen Fingeraussparungen sowie eine Ausrichtungsführung für die Positionierung. Dies zeigte sich im Test insbesondere für das manuelle Be- und Entladen als vorteilhaft. Die verbundenen Nester waren stabiler in der Handhabung und haben den Gesamtvorgang dadurch von ca. 500 Vials/min auf 1500 Vials/min beschleunigt. Infolge der höheren Geschwindigkeiten beim Be-/Entladen kam es zu geringeren Stillstandzeiten.
Darüber hinaus wurde die Handhabung mit einem Standard-Ladesystem GEA Alus getestet. Denn obwohl der Trend dahin zu gehen scheint, dass ready-to-use-Fläschchen insbesondere für kleine Chargen hochwertiger Produkte verwendet werden, schließt dies die Verwendung eines automatischen Lade- und Entladesystems nicht aus. Auch bei diesem Test war der Ablauf problemlos, unabhängig davon, ob die Nester zusammen oder einzeln verarbeitet wurden. Dies galt sowohl für das Beladen als auch für das Entladen mit dem standardisierten System. Der Vorteil, der durch das Verbinden der Nester für die manuelle Handhabung entstanden war, trat bei automatischer Beladung jedoch weniger stark hervor.
Weiterhin wurde untersucht, wie viele Fläschchen mit und ohne Nest pro Gefriertrocknungsvorgang verarbeitet werden können. Dabei wurden für die losen Fläschchen Beladevarianten ohne Frames oder Trays gewählt. Bei einem Gefriertrockner mit Standard-Stellplattentypen beanspruchten die genesteten Fläschchen 40 % mehr Platz als Fläschchen ohne Nest. Die Stellplatten wurden im Hexagon-Format, also der dichtestmöglichen Weise bestückt, wobei die Fläschchen immer um einen halben Durchmesser versetzt aufgereiht werden.
Trocknung und Verschluss
Die Lyophilisierung selbst wurde zunächst im Pilotmaßstab getestet und dieser Test später auf eine Produktionsumgebung im industriellen Maßstab skaliert. Als Testsubstanz kam 3 %ige Mannitol-Lösung zum Einsatz. Verglichen wurden genestete Fläschchen (4R, 100 Stück/Nest) mit 4-R-Fläschchen ohne Nest (Hexagon-Format). In beiden Fällen war die Haupttrocknungszeit bei genesteten Fläschchen um etwa 10 % kürzer als bei losen Fläschchen – 9,8 gegenüber 10,5 Stunden. Daraus kann man schlussfolgern, dass zum einen der umgebende Kunststoff bei den genesteten Fläschchen keine unerwünschte Isolationswirkung zeigt und sich zum anderen ihre weniger kompakte Anordnung positiv auf die Trocknungszeit auswirkt. Bei einer Skalierung auf Produktionsebene ist dies ebenfalls zu beobachten. Mit Blick auf Residualvolumina wurde festgestellt, dass der bei losen Fläschchen zeitweise auftretende Edge-Effekt bei den genesteten Fläschchen nicht vorgekommen ist. Als Edge-Effekt bezeichnet man die Tatsache, dass bei den Fläschchen, die sich am Rand befinden, ein leicht höheres Residualvolumen verbleibt. Die großzügigere Anordnung und der zusätzliche Raum zwischen den genesteten Fläschchen verbessern folglich die Sublimationskühlung und reduzieren diese Gesamtrestfeuchte, das Ergebnis ist gleichmäßiger.
Darüber hinaus wurde die Performance des genesteten Systems beim Verschlussvorgang, das sogenannte Stoppern, untersucht. Ein teilweise auftretendes Problem bei losen Fläschchen ist, dass die Stopper beim Herunterdrücken an den Stellplatten des Gefriertrockners hängenbleiben können, dann beim Auseinanderfahren der Stellplatten die Fläschchen anheben und diese runterfallen und/oder umstürzen. Im Test war kein wesentlicher Unterschied zwischen den Fläschchen mit und ohne Nest festzustellen. Es wurde allerdings beobachtet, dass keines der genesteten Fläschchen im Prozess umfiel (Sturzrate 0,0 %).
Bewertung der Testergebnisse
Der Test zeigte, dass alle Prozessschritte im Nest möglich sind, wobei der unerwünschte Glas-zu-Glas-Kontakt der Fläschchen untereinander vermieden wird. Schott Adaptiq ermöglicht also die Gefriertrocknung von Fläschchen im Nest, wobei es nachweislich möglich ist, die Nester mit bestehenden automatischen Be- und Entladesystemen zu verwenden. Das Nesting/De-Nesting kann zudem recht einfach automatisiert werden. Auch Containment-Probleme lassen sich mithilfe der Nester vermeiden, da diese für offene und geschlossene RABS-Systeme, Sterilisationsbereiche sowie das Alus-System von GEA geeignet sind. Soweit GEA bekannt ist, gibt es auch keine Nachteile mit Fläschchen im Nest, wenn es um die Auflösung lyophilisierter Endprodukte geht.
Der Kapazitätsverlust von 40 % ist als bedeutsam zu bewerten. Er muss jedoch zu einem gleichwertigen oder, wie im Test gesehen, schnelleren Trocknungszyklus, einer erhöhten Sicherheit für Biotech-Medikamente, weniger Investitionsbedarf, da vorgelagerte Prozessschritte entfallen können, einer geringeren Sturzrate (im Test 0,0 %) und einem leicht verringerten Edge-Effekt (Schwankung der Restfeuchte) in Beziehung gesetzt werden.
Wenn durch das Nest sichergestellt werden kann, dass keine Fläschchen umfallen oder beschädigt werden, ist dies ein entscheidendes Kriterium. Selbst eine durchschnittliche Sturzrate von 0,02 % wäre bei Arbeiten in einer High-Containment-Anlage oder mit einem begrenzten Vorrat eines toxischen Produkts problematischer und zeitaufwendiger.
Insgesamt erfüllt das System die Anforderungen der Pharmaindustrie nach Nestern aus bewährtem Material und frei zugängigen Fläschchenböden, um die Gefriertrocknung von empfindlichen Formulierungen zu ermöglichen, ohne diese aus dem Nest zu entfernen.
Es ist davon auszugehen, dass Fläschchen im Nest derzeit eher für die Verarbeitung sehr teurer Produkte zum Einsatz kommen. Es ist offensichtlich, dass die erhöhte Stabilität, die das System mit sich bringt, einen Vorteil für hochwertige und hochwirksame Stoffe bietet.
Im Vergleich zu herkömmlichen Fläschchen wird der höhere Preis für abfüllbereite, sterile Fläschchen bei Betrachtung der Gesamtbetriebskosten mehr als kompensiert, wie eine individuelle TCO-Berechnung zeigt. Investitionen, Platzbedarf, Energie- und Medienverbrauch können durch den Wegfall von Waschmaschinen, Wasser für Injektionssysteme und Sterilisierungstunnel reduziert werden.
Obwohl die großen Pharma-Unternehmen als konservativ gelten, gibt es sowohl in Forschung und Entwicklung als auch in der Produktionsumgebung klare Anwendungen für diese Technologie. In Asien ist ein solches System in der Anlaufphase bereits in Betrieb. Es besteht aus einem GEA-Gefriertrockner mit einem Back-Pusher-Entladesystem. Die Produktion soll noch 2015 anlaufen.
www.prozesstechnik-online.deSuchwort: php0415schott
Johannes Selch
Product Manager, GEA
Gregor Deutschle
Global Product Manager, Schott Pharmaceutical Systems
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