Risikobasierte Herstellung hochwirksamer Substanzen

Robustes Containment gefragt

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Die Herstellung von hochaktiven oder hochgefährlichen Substanzen muss von der Produktaufgabe über den Produktionsprozess mit den dafür notwendigen Produkttransfers bis zur Verpackung der fertigen Arznei genauestens geplant werden. Robuste Containment-Lösungen, geschultes Personal und effiziente Reinigungssysteme sind wichtige Bausteine.

Das Thema Containment betrifft immer mehr Pharmahersteller. Die Gründe dafür sind vielfältig. Mit der Entwicklung neuer Therapien, beispielsweise zellulärer Immuntherapien oder Gentherapien, und neuer Generationen von Antibiotika werden immer mehr hochaktive und hochgefährliche Wirkstoffe hergestellt. Auch die neue EMA-Richtlinie „Guideline on setting health based exposure limits for the use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities“ trägt dazu bei, da bei der Ermittlung der PDEs „Permitted Daily Exposures“ einige Substanzen höher eingestuft wurden. Ein weiterer Faktor für mehr Containment in der pharmazeutischen Produktion ist der Trend zu Vielstoffbetrieben, Outsourcing und Lohnherstellung.

Die Gefahren bewusst machen

Lagen die Grenzwerte für den Arbeitsschutz vor 10 bis 15 Jahren noch zwischen 1 und 10 μg/m3 sind diese in den letzten Jahren deutlich gesunken. OELs liegen heute unter 100 ng/m3 oder sogar unter 10 ng/m3. Auch die Mengen, die zu handhaben sind, werden kleiner. Dies darf jedoch nicht zu dem Schluss führen, dass kleine Mengen auch weniger gefährlich sind. Die für uns nicht sichtbaren kritischen Luftbelastungen wie auch die Tatsache, dass fast alle der hochaktiven/hochgefährlichen pharmazeutischen Substanzen keine Kurzzeiteffekte haben, sondern eben erst nach vielen Jahren deren Effekt zeigen, macht es sehr schwierig, diese unsichtbare Gefahr den Planern und dem Produktionspersonal nahezubringen und damit das Bewusstsein dafür zu entwickeln, was Containment bedeutet.

Um einen sicheren Produktionsbetrieb gewährleisten zu können, bedarf es jedoch nicht nur robuster und fehlerminimierter technischer Containment-Lösungen, sondern auch eines speziell geschulten Fachpersonals für die Herstellung, Reinigung und Wartung.

Was heißt robust?

Isolatoren zur Handhabung von hochaktiven Substanzen sind seit Jahrzehnten eine bewährte Technologie, die auch als robust bezeichnet werden können und mit denen sich die GMP-Richtlinien und Arbeitsplatzgrenzwerte (AGWs/OELs) einhalten lassen. Zum einen haben sie eine stabile Außenhülle aus Edelstahl und massive Glasfronten und zum anderen wird das Containment zusätzlich durch einen Unterdruck innerhalb des Isolators abgesichert. Wesentliche Unterschiede bei Isolatoren sind die Transfer-Lösungen, um Produkt in und aus dem Isolator zu schleusen. Knackpunkte sind die Abdichtung der Handschuhe und der Glasscheibe sowie auch die eingesetzte Filtertechnologie. Wie robustes Containment aussehen soll, zeigen die folgenden Beispiele.

Einwaageisolator

Zu Beginn eines pharmazeutischen Prozesses werden Wirkstoff und Hilfsstoffe gemäß der Rezeptur eingewogen. Speziell der Wirkstoff (API Active Pharmaceutical Ingredience) fordert hohe Aufmerksamkeit in Bezug auf das Containment. Als hochaktiv oder hochgefährlich eingestufte Wirkstoffe erfordern ein sehr hohes Containment im niedrigen Nanogramm-Bereich (OEB 6). Im hier gewählten Beispiel des Einwaageisolators war ein Containment im niedrigen Nanogramm (OEL kleiner 100 ng/m3)-Bereich zur Einwaage eines hochaktiven Wirkstoffes in ein innerbetriebliches Transportsystem auszuführen. Der Wirkstoff wird in einem Beutel angeliefert und durch eine Materialschleuse in den Isolator eingebracht. Von der Materialschleuse in die Hauptkammer des Isolators befindet sich ein Endlos-Linersystem, das eine weitere Barriere vom ersten Containment in der Materialschleuse zum Hochcontainment in der Hauptkammer bildet. Durch das Endlos-Linersystem wird der Wirkstoff in die Hauptkammer eingeschleust. In der Hauptkammer findet dann die Einwaage der hochaktiven oder hochgefährlichen Substanz statt. Hier findet auch eine Schutzsiebung des Wirkstoffes vor dem Einfüllen in das innerbetriebliche Transportsystem statt.

Als innerbetriebliches Transportsystem wurde ein Container mit einem aktiven und passiven Klappensystem ausgewählt. Zusätzlich zu dem geforderten Containment für den Personenschutz sind die GMP-Anforderungen von besonderer Bedeutung. Um diesen gerecht zu werden, wurden neben einem Hygienic Design zur einfachen Reinigung des Isolators auch die gesamte WIP (Washing in Place)-Anlage mitgeliefert sowie zur Konditionierung der Luft im Isolator die Luftaufbereitung. Durch die Luftaufbereitung im Isolator werden die Temperatur und Feuchte während des gesamten Prozesses überwacht. Für Produkte, die einen niedrigen MIE (Minimum Ignition Energy) fordern, kann der gesamte Prozess auch mit Stickstoff geflutet und überwacht werden.

Verpackung von APIs

Containment-Lösungen sind von der Einwaage der hochaktiven oder hochgefährlichen Substanz bis hin zur Verpackung der Tabletten zu betrachten und zu planen. Erst nach der Versiegelung, beispielsweise im Blister, kann man von einem reduzierten Containment sprechen. In der abgebildeten High-Containment-Blisterverpackungsanlage wurden alle notwendigen Sicherheitsvorkehrungen getroffen. Die Tabletten gelangen durch einen Transferisolator in die Hauptkammer. Dort wird der Beutel mit den Tabletten geöffnet und die Tabletten werden in eine automatische Tablettenzuführung aufgegeben. Nachdem sich die Tabletten in den Gravitäten der Verpackungsfolie befinden, werden diese im Inspektionstunnel geprüft und anschließend in der Siegelstation verschlossen.

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Suchwort: php0517skan


Richard Denk

Head Sales Containment, Skan und ISPE Chair der lokalen Containment Experten Gruppe CoP-D/A/CH


Praktische Hilfe

Containment-Handbuch der ISPE DACH

Das ISPE-Containment-Handbuch beinhaltet alle Themen von den Grundlagen über unterschiedliche Containment-Systeme bis zum Lebenszyklus und der Stillsetzung. Die Autoren beschreiben die GMP- und Arbeitsschutzanforderungen sowie deren Umsetzungen. In allen Kapiteln finden sich wichtige Hinweise auf kritische Punkte, die der Anwender bei der Realisierung seiner Lösung zu beachten hat.

Das Handbuch der ISPE DACH hat sich zu einem Standardwerk zur Handhabung und Herstellung von hochaktiven Substanzen entwickelt. Es empfiehlt sich, das Handbuch als Anforderung in die Spezifikationen zur Beschaffung von Containment-Systemen aufzunehmen. Dann kann man bei Detailfragen darauf Bezug nehmen.

Die ISPE DACH CoP (Community of Practice) Containment wurde im Jahr 2008 gegründet und hat zwei Jahre später mit der Erstellung des Handbuchs begonnen. Ende 2015 erschien die deutsche Version, im März 2017 die englische Ausgabe.

Das Containment-Handbuch ist im Frühjahr in englischer Sprache erschienen
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