Hochflexible Produktions- und Abfülllinien

Zielgerichtet gegen den Krebs

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In der Behandlung von Krebs hat sich in den letzten Jahren eine stille Revolution vollzogen: Durch ein besseres Verständnis für die Molekularbiologie von Tumorzellen gelingt es immer besser, patientenspezifische Faktoren der Erkrankung zu adressieren. Das erfordert maßgeschneiderte, teilweise sogar personalisierte Medikamente, die mit hochflexiblen Produktions- und Abfülllinien hergestellt werden müssen.

Bei gesunden Menschen ist die Zellteilung streng reguliert. Eine Zelle vermehrt sich erst, wenn sie ein entsprechendes Signal erhält. Gerät dieser Ablauf aus dem Gleichgewicht, kommt es zu einem ungebremsten Zellwachstum – Krebs. Anders als Zytostatika, die als Zellgifte wirken, setzen moderne Therapien gezielt an den molekularen Grundlagen der Tumorentstehung an. Eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung spielen als Kinasen bezeichnete Enzyme.

Kinase-Inhibitoren (Hemmstoffe) blockieren als niedrigmolekulare Wirkstoffe deren Funktion. Beispielsweise erwies sich die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie mit dem Wirkstoff Imatinib als großer Erfolg und beflügelte die Forschung. Die meisten Kinase-Inhibitoren werden oral verabreicht und basieren auf zum Teil äußerst komplexen Formulierungen. Ein anderes Beispiel zielgerichteter Therapeutika sind Angiogenesehemmer. Diese blockieren die Bildung von Blutgefäßen, die für das Wachstum der Tumorzellen unverzichtbar sind.
Immuntherapie gegen Krebs
Bei der Immuntherapie wird das eigene Immunsystem ertüchtigt, selbstständig gegen Tumorzellen vorzugehen. So lassen sich monoklonale Antikörper herstellen, die sich an charakteristische Strukturen auf der Tumoroberfläche heften. Dadurch hemmen sie etwa die Zellproliferation (ungebremstes Zellwachstum) oder leiten den Zelltod ein. Die zielgerichtete Wirkung monoklonaler Antikörper lässt sich auch mit Zellgiften wie Zytostatika oder Toxinen kombinieren. Sogenannte Antikörper-Wirkstoff-Konjugate transportieren das Zellgift wie in einem trojanischen Pferd direkt in die Krebszelle. Besondere Beachtung finden monoklonale Antikörper jüngst im Zusammenhang mit der Checkpoint-Hemmung. Das Immunsystem verfügt über Kontrollpunkte, die den Organismus vor Autoimmunreaktionen schützen. Tumore nutzen diese Mechanismen, um eine gegen sie gerichtete Antwort des Immunsystems auszubremsen. Checkpoint-Hemmer blockieren jedoch die Kontrollpunkte und können so das Immunsystem gegen die Krebserkrankung richten. Da es sich bei den Antikörpern um komplexe Eiweiß-Strukturen handelt, die der Magen-Darmtrakt „verdaut“, erhalten Patienten die Therapie per Infusion.
Therapeutische Differenzierung
Insgesamt geht der Trend hin zur individuell zugeschnittenen Therapie. Damit rückt die therapiebegleitende Diagnostik in den Mittelpunkt der Wirkstoffentwicklung, um die Wirksamkeit beim jeweiligen Patienten vor Behandlungsbeginn nachzuweisen. Das heißt im Umkehrschluss, dass Pharmaunternehmen immer enger mit Herstellern von Labordiagnostik und Medical Devices zusammenarbeiten. Durch die spezifischeren Therapien wird die Zahl der möglichen Patienten für die klinischen Studien immer kleiner. So verschwimmt auch die Grenze zwischen Medikamentenentwicklung und Behandlung zusehends. Diese als „translatorisch“ bezeichnete Medizin birgt große Chancen, bisher als schwer therapierbar bekannte Tumore erfolgreich zu bekämpfen. Somit wird sich das Bild der Krebskrankheit aufgrund der gezielteren Tumortherapien wandeln: vom Todesurteil hin zu einer zwar ernsten, aber kontrollierbaren chronischen Erkrankung.
Flexible Linienkonzepte
Um dies umzusetzen, benötigen Entwickler und Hersteller onkologischer Medikamente flexible und effiziente Maschinen und Linienkonzepte. Auf der Achema zeigte Bosch Packaging Technology exemplarische Linienkonfigurationen für unterschiedliche Therapiegebiete – darunter auch eine Linie für die Herstellung und Abfüllung onkologischer Medikamente.
Anlagen für die biopharmazeutische Herstellung monoklonaler Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate gehören zu den prozesstechnischen Kernkompetenzen der Bosch-Tochter Pharmatec. Die Produktion von Antikörpern erfolgt in einem mehrstufigen Prozess. Zunächst werden die Zellen in Bioreaktoren in wachsenden Skalierstufen gezüchtet und geerntet (Upstream-Prozess). Anschließend folgen die Trennung und Aufreinigung der Wirkstoffe, gefolgt von der Formulierung zur fertigen Injektionslösung (Downstream-Prozess).
Hohe Produktsicherheit
Die sterile Abfüllung onkologischer Wirkstoffe erfolgt aufgrund des Trends zur spezifischen Medikamentierung immer häufiger in kleineren Losgrößen. Das erfordert flexible Plattformen wie die Füll- und Verschließmaschine FXS Kombi, die mit sämtlichen Fülltechnologien wie Peristaltik- und Drehschieberkolbenpumpen oder auch mit der Einwegfülltechnologie PreVAS kompatibel ist und über eine integrierte Bördelstation verfügt. Um Bediener vor hochpotenten Wirkstoffen wie Zytostatika zu schützen und gleichzeitig eine hohe Qualität sicherzustellen, lassen sich diese Abfüllanlagen mit Barrieresystemen kombinieren – dabei sind sowohl Restricted Access Barrier Systems (RABS) als auch Isolatoren einsetzbar. Die Füll- und Verschließmaschine eignet sich auch für die Verarbeitung von Vials für die Gefriertrocknung, die für stressanfällige Wirkstoffe wie monoklonale Antikörper erforderlich ist.
Nachdem die hochaktiven Wirkstoffe beispielsweise in Vials abgefüllt wurden, folgt die Reinigung der Behältnisse. Die von Bosch neu vorgestellte Reinigungsmaschine für die Vialaußenseite beugt Nutzerkontamination mit hochaktivem Produkt vor, indem sie über ein spezielles Hochdruckreinigungsverfahren Produktreste und andere prozessbedingte Verunreinigungen rückstandslos von den Behältnissen entfernt. Bosch hat ebenfalls ein spezielles Transportsystem konzipiert, das die Vials nach dem Einlaufen an der Verschlusskappe greift und dadurch für eine effektive Reinigung der Außenflächen unterhalb der Kappe – einschließlich des Halses – sorgt. Dazu reinigen erstmals mit Hochdruck arbeitende Ringdüsen die Behältnisse von oben nach unten ab. Über die Verschlusskappen strömt kontinuierlich Druckluft, die verhindert, dass Feuchtigkeit in die Behältnisse und an die Verschlussränder gelangt. Schließlich erfolgt die Trocknung mit Druckluft aus Ring- und Bodendüsen. Dank einer klaren Trennung von Reinigungs- und Trocknungsbereich wird Rekontamination verhindert.
Inspiziert, verpackt und serialisiert
Im nächsten Schritt werden die Vials auf Partikel, kosmetische Defekte und Integrität inspiziert. Die KHS 1 beispielsweise übernimmt die Dichtigkeitsprüfung mittels laserbasierter Headspace-Analyse (HSA), die aus der Zusammenarbeit von Bosch mit Lighthouse Instruments hervorgegangen ist. HSA kommt bei gefriergetrockneten Produkten sowie Arzneimitteln, die beispielsweise gegen Sauerstoff empfindlich sind, zur Anwendung. Dabei wird das absorbierte Licht im Kopfraum der Behältnisse mittels Laserspektroskopie gemessen. Die KHS 1 inspiziert sowohl stehende als auch nicht-stehende Behältnisse bei einer Ausbringung von bis zu 600 Stück pro Minute und kann Headspace-Analyse, Nahinfrarot (NIR)-Messung und Behältniskodierung miteinander kombinieren.
Für die Sekundärverpackung bietet Bosch Kartonierer mit ausgereiften Serialisierungs- und Aggregationslösungen. Passend zu den steigenden Anforderungen der pharmazeutischen Serialisierung und Industrie 4.0 stellt Bosch außerdem seine Connected-Packaging-Industry-(CPI-)Lösung vor. Das Unternehmen bietet Maschinenmodule und Software entweder als integrierte Anwendung aus einer Hand oder als IT-Lösung in Kombination mit Hardware von Drittanbietern. Das flexible System erfüllt sämtliche Serialisierungsanforderungen und sorgt für eine zuverlässige Vernetzung im Serialisierungsprozess.

Dr. Johannes Rauschnabel
Chief Pharma Expert,Bosch Packaging Technology
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