Juan Sebastián Elcano diente ab 1509 in der spanischen Flotte. Als Kapitän eines Handelsschiffes verstieß er gegen spanisches Recht, als er sein Schiff zur Rückzahlung seiner Schulden an genuesische Bankiers abgab. Um von seinem König begnadigt zu werden, verpflichtete er sich als Offizier bei Ferdinand de Magellans Expedition zur Umsegelung des Globus.
Auf der am 20. September 1519 mit fünf Schiffen begonnenen Reise um die Welt war Elcano zunächst Steuermann der Concepción. Von Magellan wurde er nach einer gescheiterten Meuterei im Puerto San Julián vor der Exekution gerettet, weil Magellan auf die Erfahrung Elcanos angewiesen war. Er wurde allerdings seines Postens enthoben. Danach tauchte Elcano sehr lange nicht mehr in den offiziellen Aufzeichnungen auf.
Auf der Insel Mactan (Philippinen) ließ sich Magellan in ein Scharmützel mit Einheimischen verwickeln. Er starb am 27. April 1521 zusammen mit fast allen Offizieren bei einem Kampf am Strand. Elcano, der letzte verbliebene ranghohe Offizier bzw. Kapitän, übernahm das Kommando über die noch verbliebenen drei Schiffe. Er versenkte die kaum mehr fahrtaugliche Concepción und segelte mit zwei Schiffen (Victoria und Trinidad) zu den Gewürzinseln (Molukken). Er erreichte am Freitag, den 8. November um 3 Uhr nachmittags, die Insel Tidore und danach die Nachbarinsel Ternate. Er nahm dort eine Gewürzladung an Bord und kehrte mit der Victoria – die Trinidad sollte über den Pazifik zurück nach Spanien segeln –, durch feindliches portugiesisches Hoheitsgebiet, um das Kap der Guten Hoffnung am 6. September 1522, in den Ausgangshafen Sanlúcar de Barrameda in Spanien zusammen mit 17 von ursprünglich 265 Mann zurück. Dort wurde er von Kaiser Karl V. gebührend empfangen: Er wurde von diesem in den Ritterstand erhoben und bekam außerdem ein Wappen verliehen (zwei gekreuzte Zimtstäbe mit Muskatnüssen und Gewürznelken füllen den inneren Schild und ein Helm, der die Erdkugel trägt, überhöht es) mit der lateinischen Inschrift Primus circum dedisti me (Als Erster hast du mich umfahren).
Sein italienischer Begleiter und Chronist der Reise, Antonio Pigafetta, verfasste eine Reisebeschreibung, in der er Elcano nicht einmal erwähnt. Dieser Tatsache und dem Umstand, selbst kein Buch geschrieben zu haben, ist geschuldet, wieso Elcano wenig bekannt ist. Den Ruhm für die erste Weltumseglung heimste Magellan ein. Nach ihm ist die Magellan-Straße vor Feuerland und im Weltraum die Magellansche Wolke benannt.
Elcano ging 1525 erneut auf Fahrt. Er starb im Pazifischen Ozean auf dem Wege zu den Molukken am 4. August 1526 an Unterernährung.
